O que é câncer de pulmão positivo para o EGFR?

Manejo do câncer de pulmão positivo para EGFR

O que é uma mutação do EGFR e por que é importante no câncer de pulmão? Como isso é testado e como é tratado? Quem geralmente tem uma mutação do EGFR e o que isso significa em relação ao seu prognóstico?

Visão geral

O cancro do pulmão positivo para EGFR refere-se a cancros do pulmão que testam positivo para uma mutação do EGFR. EGFR significa receptor do fator de crescimento epitelial, uma proteína que está presente na superfície de ambas as células de câncer de câncer de células normais, como as células de câncer de pulmão.

Mutações de EGFR são mais comuns em pessoas com adenocarcinoma de pulmão (uma forma de câncer de pulmão de não pequenas células), são mais comuns com câncer de pulmão em não-fumantes , e são mais comuns em mulheres do que em homens.

Uma mutação em um gene que codifica para o EGFR é a mutação “acionável” mais comum entre pessoas com câncer de pulmão, o que significa que é a mudança genética mais comum para a qual existem tratamentos disponíveis que visam diretamente as células do câncer de pulmão. Avanços tremendos foram feitos no tratamento de câncer de pulmão com esse perfil molecular específico nos últimos anos. Começando com a aprovação do Iressa (gefitinib) em 2003 - numa época em que ainda tínhamos pouco conhecimento sobre o EGFR - quase metade dos novos medicamentos aprovados para o tratamento do câncer de pulmão em 2016 abordam esse perfil molecular específico.

O que é uma mutação do EGFR?

Uma mutao de EGFR refere-se a uma mutao (dano) da poro do ADN numa cula de cancro do pulm que transporta a "receita" para produzir proteas EGFR (receptor do factor de crescimento epidmico).

O núcleo de cada uma de nossas células contém nosso DNA, que por sua vez é composto de genes. Esses genes atuam como um modelo para todas as proteínas produzidas em nossos corpos. Em outras palavras, nossos genes são como palavras em um manual de instruções descrevendo como construir todos os componentes do nosso corpo.

Algumas das proteínas produzidas usando essas instruções genéticas estão envolvidas no processo de regulação do crescimento e divisão das células.

Quando um gene que leva as instruções para criar o EGFR está danificado - mutado - ele é traduzido em proteínas anormais.

neste caso, proteínas anormais do receptor de crescimento epitelial (EGFR). Essas proteínas anormais, por sua vez, desempenham uma função "anormal" na regulação do crescimento da célula. Existem várias maneiras diferentes pelas quais esse gene pode sofrer mutação (veja abaixo).

O que exatamente é o EGFR?

Nossas células têm muitos antígenos (proteínas únicas) na superfície. O EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) é uma dessas proteínas encontradas na superfície das células cancerígenas, bem como nas células normais. O EGFR pode ser considerado como um interruptor de luz. Quando fatores de crescimento (neste caso, tirosina-quinases) se ligam ao EGFR do lado de fora da célula, isso resulta em um sinal sendo enviado ao núcleo da célula dizendo-lhe para crescer e se dividir.

Em algumas células cancerígenas, esta proteína é superexpressa. O resultado é análogo a um interruptor de luz sendo deixado na posição "ligado", dizendo a uma célula para continuar a crescer e se dividir mesmo quando deveria parar. Desta forma, uma mutação do EGFR é por vezes referida como uma "mutação ativadora".

Agora temos medicamentos disponíveis - inibidores da tirosina quinase - que especificamente "direcionam" essa proteína para algumas células cancerígenas.

Essas drogas bloqueiam os sinais que viajam para o interior da célula e o crescimento da célula pára.

Fatores de Risco e Prevalência

Uma mutação do EGFR está presente em cerca de 15% das pessoas com câncer de pulmão nos Estados Unidos, embora esse número aumente para 35 a 50% em pessoas de ascendência asiática oriental.

É mais comumente encontrado em pessoas com o tipo de câncer de pulmão de não pequenas células chamado adenocarcinoma de pulmão. (Estes cancros são também referidos como "cancro do pulmão de células não pequenas não escamosas"). Actualmente, cerca de 85 por cento dos cancros do pulmão são cancros do pulmão de células não pequenas e, destes, mais de 50 por cento são adenocarcinomas do pulmão.

Mutações EGFR são:

• Mais comum em mulheres que em homens. (Existem muitas outras diferenças entre câncer de pulmão em mulheres e câncer de pulmão em homens )
• Mais comum em pessoas com adenocarcinoma de pulmão (mas pode ser encontrado em pessoas com outros subtipos de câncer de pulmão de não pequenas células).
• Muitas vezes encontrado em nunca fumantes ou pessoas que fumavam apenas levemente. (Um fumante nunca é definido como alguém que fumou 100 cigarros ou menos ao longo da vida.) Embora 15% dos cânceres de pulmão em geral expressem EGFR, os cânceres de pulmão em não fumantes têm muito mais probabilidade de ter essa mutação.
• Mais comum em adultos jovens com câncer de pulmão. Mutações de EGFR estão presentes em cerca de 50% dos cânceres de pulmão em adultos jovens .
• São mais comuns em asiáticos, especialmente pessoas do patrimônio da Ásia Oriental.
• Menos comum em afro-americanos do que os caucasianos.

Teste genético

Agora é recomendado que Todos com câncer de pulmão não-pequenas células - especialmente adenocarcinoma pulmonar - têm perfil molecular (teste genético) feito em seus tumores para procurar a presença de anormalidades genéticas em suas células de câncer de pulmão.

Pode ser confuso ouvir sobre mutações genéticas em suas células cancerígenas com toda a conversa sobre genes e câncer de mama. Ao contrário das mutações genéticas hereditárias, aquelas que você carrega desde o nascimento, no entanto, as mutações que são encontradas no perfil molecular são mutações genéticas adquiridas (mutações somáticas). Essas mutações não estão presentes no nascimento, mas se desenvolvem mais tarde na vida no processo de mutação. uma célula se tornando uma célula cancerosa.

Células cancerosas podem ter muitas mutações, mas apenas algumas delas estão diretamente envolvidas no processo de câncer. Essas mutações levam à produção de proteínas anormais que orientam o crescimento e o desenvolvimento de uma célula cancerosa. Essas proteínas anormais "impulsionam" o crescimento e a disseminação do câncer e, portanto, as mutações genéticas responsáveis ​​por sua produção são chamadas de "mutações condutoras". Algumas, mas não todas as "mutações do condutor" também são mutações direcionáveis ​​"ou" mutações acionáveis ​​", que se referem ao fato de que elas podem ser alvo de um medicamento.

Estima-se que mutações de condutores estejam presentes em 60% das pessoas com adenocarcinoma de pulmão e espera-se que esse número, assim como mutações em outras formas de câncer de pulmão, cresça à medida que nossa compreensão da biologia do câncer aumenta. Mutações de driver comuns incluem:

• Mutações EGFR
• Rearranjos ALK
• Rearranjos ROS1
• Amplificações MET
• Mutações do KRAS
• Mutações HER2

Para várias destas anormalidades, terapias direcionadas estão agora disponíveis. Esses medicamentos visam especificamente as células cancerígenas e costumam ter menos efeitos colaterais do que os medicamentos tradicionais de quimioterapia - drogas que atacam todas as células de crescimento rápido.

Além disso, ensaios clínicos estão em vigor para outros tipos de mutações e alterações genéticas, bem como para diferentes tipos de câncer de pulmão. Em geral, as pessoas geralmente não têm mais de uma dessas mutações. Por exemplo, é improvável (mas não impossível) para alguém com uma mutação de EGFR também ter um rearranjo de ALK ou uma mutação de KRAS em suas células de câncer de pulmão.

Diagnóstico

Biópsia Tecidual

Para que o teste genético seja feito, uma amostra do seu tumor precisará ser obtida. Na maioria das vezes, o teste requer uma amostra de tecido obtida durante uma biópsia pulmonar . Isso pode ser feito por meio de uma biópsia por agulha, durante uma broncoscopia ou por meio de uma biópsia pulmonar a céu aberto. Às vezes, o teste é feito em um tumor que foi removido completamente durante a cirurgia de câncer de pulmão.

Biópsia Líquida

Em junho de 2016, um novo teste de biópsia líquida foi aprovado para detectar mutações do EGFR. Ao contrário das biópsias de tecido mais invasivas, este teste pode ser feito através de um simples exame de sangue. Atualmente, esses testes ainda são considerados investigacionais e não são usados ​​isoladamente para orientar o diagnóstico e o tratamento do câncer de pulmão, mas oferecem muita promessa. Espera-se que esses testes ofereçam a opção de monitorar pessoas com câncer de pulmão positivo para EGFR em tempo real no futuro. No momento atual, só aprendemos que um tumor se tornou resistente a tratamentos que têm como alvo o EGFR quando ele não responde (começa a crescer ou se disseminar) em exames de pulmão. Biópsias líquidas garantiriam aos médicos a oportunidade de aprender que um tumor se tornou resistente - e, portanto, mudará para uma terapia mais eficaz - mais cedo do que é possível agora.

Alterações genéticas nas células cancerígenas

Para entender melhor o perfil molecular e as terapias direcionadas para o câncer de pulmão, é útil definir alguns princípios genéticos básicos. Existem vários tipos diferentes de alterações genéticas que podem ocorrer nas células cancerígenas. Esses incluem:

• Mutações - Uma mutação é uma mudança na sequência de DNA que forma um gene.
• Rearranjos - Nos rearranjos, a seqüência do DNA é rearranjada.
• Translocações - Essas mudanças ocorrem quando parte de um gene em um cromossomo é realocado para uma região diferente do DNA.
• Fusão gênica - Um gene de "fusão" ocorre quando uma translocação reúne dois genes que normalmente não estão juntos.
• Amplificação refere-se à produção de múltiplas cópias de um gene e é comum em células cancerígenas.

Existem também diferentes tipos de mutações. Algumas delas, de forma simplista, incluem:

• Mutações pontuais - Uma mutação pontual refere-se a uma mutação na qual uma base é substituída por outra.
• Deleções - Em uma supressão, um pedaço de material genético é perdido ou deletado do gene
• Inserções - Em uma inserção, um pedaço de material genético é adicionado ao gene.

Tipos

Uma mutação no EGFR não se refere a uma única anomalia gênica. Pelo contrário, existem muitos tipos diferentes de mutações de EGFR que variam tanto no tipo de mutação (como descrito acima) quanto na localização da mutação em um gene. Em outras palavras, há muitas maneiras pelas quais o EGFR pode ser alterado geneticamente

Mutações no EGFR podem ocorrer em diferentes locais do exon 18 a 21. As mutações mais comuns do EGFR (em torno de 90%) são deleção do exon 19 (falta de material genético) ou mutações no exon 21 L858. (Veja abaixo as mutações no T790 que freqüentemente ocorrem com resistência.)

Tratamento

Atualmente, existem três medicamentos aprovados pela FDA disponíveis para tratar o adenocarcinoma de pulmão positivo para EGFR, bem como um para carcinoma de células escamosas e um para câncer de pulmão resistente a EGFR positivo. Estes medicamentos são referidos como inibidores da tirosina quinase. Eles bloqueiam a atividade da proteína EGFR.

Medicamentos aprovados para o adenocarcinoma do pulmão incluem:

• Tarceva (erlotinib)
• Gilotrif (afatinib)
• Iressa (gefitinib)

Medicamentos aprovados para mutações no T790 incluem:

• Tagrisso (osimertinib)

Você pode ouvir seu oncologista falar sobre "gerações" desses medicamentos. O Tarceva é um inibidor de EGFR de primeira geração, o Gilotrif é uma segunda geração e o Tagrisso, um inibidor de EGFR de terceira geração.

Inibidores de EGFR para Adenocarcinoma Pulmonar

Com três medicamentos disponíveis na primeira linha para o adenocarcinoma de pulmão positivo para EGFR, como os médicos escolhem qual destes inibidores de tirosina quinase pode funcionar melhor para o seu câncer específico?

A escolha de um inibidor específico do EGFR depende muito da preferência do seu oncologista (e da sua localização). Existem algumas pequenas diferenças. Iressa tem a reputação de ter o menor número de efeitos colaterais e pode ser considerado a primeira escolha para alguém com outras condições de medicamentos importantes ou em idosos. Em contraste, Gilotrif pode ter efeitos colaterais um pouco maiores (especialmente feridas na boca), mas também pode ter um benefício maior de sobrevida global. Gilotrif também pode funcionar um pouco melhor para pessoas com uma exclusão do gene exon 19. Há, no entanto, muitos outros fatores que seu oncologista vai querer considerar com seu câncer em particular.

EGFR e carcinoma de células escamosas dos pulmões

A via EGFR também pode ser direcionada para pessoas com carcinoma de células escamosas dos pulmões que não têm mutações de EGFR, mas por um mecanismo diferente.

Em vez de uma mutação do EGFR dirigindo esses cânceres, o crescimento está relacionado à amplificação do EGFR . E em vez de usar inibidores de tirosina quinase para direcionar uma mutação de EGFR, os anticorpos anti-EGFR são uma classe de medicamentos usados ​​que se ligam ao EGFR na parte externa da célula (em cânceres que não têm uma mutação de EGFR) para interromper a via de sinalização.

Portrazza (necitumumab) foi aprovado em 2015, juntamente com quimioterapia para pessoas com carcinoma avançado de células escamosas dos pulmões que não receberam tratamento prévio. Portrazza é um anticorpo monoclonal ( anticorpo artificial) que bloqueia a atividade do EGFR. As drogas de terapia com anticorpos anti-EGFR - como os medicamentos Erbitux (cetuximab) e Vectibix (panitumumab) - também foram usadas com outros tipos de câncer.

Ao contrário dos fármacos utilizados para o adenocarcinoma acima dos quais são administrados por via oral, o medicamento terapêutico anti-EGFR, Portrazza, é administrado por via intravenosa.

Resistência ao Tratamento

Infelizmente, embora os cancros do pulmão possam responder muito bem aos inibidores da tirosina quinase, eles quase sempre se tornam resistentes ao longo do tempo. A quantidade de tempo antes que a resistência se desenvolva, no entanto, pode variar significativamente. Embora o tempo médio entre o início da terapia e o desenvolvimento de resistência seja de 9 a 13 meses, esses medicamentos permaneceram eficazes para algumas pessoas por muitos anos.

No momento atual, geralmente descobrimos que um tumor se tornou resistente quando começa a crescer novamente ou a se espalhar. Uma repetição da biópsia, seguida de um perfil molecular, é freqüentemente feita na ocasião. Como mencionado acima, espera-se que as biópsias líquidas se tornem uma maneira de determinar quando um tumor se torna resistente no futuro.

Tratamento do Câncer de Pulmão Positivo EGFR Resistente

Assim como existem vários tipos diferentes de mutações do EGFR, existem vários mecanismos pelos quais os cânceres podem se tornar resistentes. As células cancerígenas estão sempre mudando e muitas vezes desenvolvem mutações que as tornam resistentes aos medicamentos que estão sendo usados.

Em aproximadamente metade das pessoas, uma segunda mutação - uma deleção do exon 20 chamada EGFR T790 se desenvolve. Esta mutação afeta a região do EGFR que inibidores de tirosina quinase de primeira e segunda linha (como o Tarceva) se ligam, tornando os três medicamentos acima (Tarceva, Gilotrif e Iressa) ineficazes. Para aqueles com câncer de pulmão de células não pequenas EMC mutação metastática T790 positivo, o medicamento Tagrisso ou AZD9291 (osimertinib) já foi aprovado. No entanto, assim como a resistência se desenvolve com medicamentos de primeira geração, a resistência adquirida também pode se desenvolver na terceira geração de inibidores de tirosina quinase. Espera-se que as drogas continuem sendo desenvolvidas para tumores resistentes, de modo que muitas pessoas possam viver com câncer de pulmão como uma forma de doença crônica - não curadas, mas controladas com esses medicamentos.

Link para sutiã em metástases

Infelizmente, devido à presença da barreira hematoencefálica - uma área de células fortemente unidas que reveste capilares no cérebro - muitos desses medicamentos são incapazes de alcançar as células cancerígenas que viajaram para o cérebro. A barreira hematoencefálica é projetada para limitar a capacidade das toxinas de acessar o cérebro, mas, infelizmente, muitas vezes impede que a quimioterapia e as terapias-alvo atinjam o cérebro também. Desde que o câncer de pulmão tem uma tendência a se espalhar para o cérebro, isso tem sido um problema significativo para aqueles com câncer de pulmão com metástases cerebrais .

Um medicamento atualmente sendo estudado em ensaios clínicos - o AZD3759 foi projetado para penetrar através da barreira hematoencefálica, e espera-se que este medicamento, ou outros que estejam sendo avaliados, possa ajudar aqueles com câncer de pulmão positivo para mutação EGFR que também tenham metástases cerebrais ou doença leptomeníngea. .

Efeitos colaterais do tratamento

O efeito colateral mais comum dos inibidores de tirosina quinase, presente em cerca de 80% das pessoas, é uma erupção cutânea. Menos freqüentemente, a diarréia também pode ocorrer.

Erupções cutâneas de Tarceva (erlotinib) (e erupções cutâneas de outros inibidores de tirosina quinase) assemelham-se a acne, ocorrendo na face, parte superior do tórax e costas. De acordo com o aspecto da erupção cutânea, se nenhuma cabeça branca estiver presente, um creme tópico de corticosteróide (um creme de hidrocortisona, por exemplo) é usado. Se as cabeças brancas estiverem presentes e a erupção aparecer infectada, antibióticos orais serão usados. Algumas vezes a dose dos medicamentos precisará ser reduzida.

Testes clínicos

Como observado anteriormente, um tremendo progresso tem sido feito tanto na identificação de alterações genéticas com câncer de pulmão como em terapias direcionadas para tratar essas mudanças. Existem muitos estudos clínicos atualmente em andamento que analisam outros medicamentos para tratar o câncer de pulmão positivo para mutação do EGFR, bem como tratamentos para outras alterações moleculares nas células cancerígenas.

Segundo o Instituto Nacional do Câncer, as pessoas com câncer de pulmão devem considerar a participação em ensaios clínicos. Muitos dos medicamentos que estão sendo usados ​​estavam disponíveis apenas como parte de um teste clínico há pouco tempo. Várias das organizações de câncer de pulmão têm trabalhado juntas para formar um serviço de correspondência de testes de câncer de pulmão para qualquer pessoa com câncer de pulmão. Por meio desse serviço gratuito, os médicos podem comparar seu câncer de pulmão específico a testes clínicos em qualquer lugar do mundo.

Suporte e Coping

Se você recentemente foi diagnosticado com câncer de pulmão, você está fazendo uma das melhores coisas que você pode fazer - ter tempo para aprender sobre o seu câncer. Aqui estão algumas dicas sobre como encontrar boas informações on-line sobre o câncer , bem como alguns dos primeiros passos a seguir quando você for diagnosticado de novo .

Além de aprender sobre o seu câncer, aprender como se defender como um paciente com câncer está fazendo a diferença para muitos. Enquanto você pode estar mais acostumado a fitas cor de rosa do que fitas de câncer de pulmão branco, a comunidade de apoio ao câncer de pulmão, é forte e cada vez mais forte. Muitas pessoas acham útil envolver-se nesses grupos de apoio e comunidades, não apenas como uma forma de encontrar apoio de alguém que "esteve lá", mas como um método de se manter atualizado com as pesquisas mais recentes sobre a doença.

O tratamento - e, felizmente, as taxas de sobrevivência - para o câncer de pulmão estão melhorando, e há muita esperança. Houve mais novos tratamentos aprovados entre 2011 e 2015 do que durante o período de 40 anos anteriores a 2015. Ainda assim, o câncer é uma maratona, não um sprint. Se você está lidando com o câncer, entre em contato com sua família e amigos e permita que eles o ajudem. Manter uma atitude positiva com o câncer é útil às vezes, mas certifique-se de ter alguns amigos íntimos com os quais possa se abrir completamente e expressar seus sentimentos não tão positivos e assustados. Se é o seu ente querido que foi diagnosticado, confira estes pensamentos sobre o que é realmente gostar de viver com câncer .

_Fontes:

_{Greenhalgh, J., Dwan, K., Boland, A. et al. Tratamento de primeira linha do câncer de pulmão não-escamoso positivo de células não pequenas com receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR). Base de Dados Cochrane de Revisões Sistemáticas . 2016. 5: CD010383.}

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