Compreendendo o rearranjo gênico de ROS1 no câncer de pulmão de células não pequenas
Um rearranjo ROS1 é uma anormalidade em um cromossomo que pode ocorrer em células cancerígenas, como as células de câncer de pulmão. Os cromossomos - e os genes que compõem nossos cromossomos - carregam o código para coisas como a cor dos nossos olhos. Eles também codificam (agem como um modelo) para proteínas que regulam o crescimento e a divisão das células. Quando um desses genes ou cromossomos são danificados, mutados ou rearranjados, eles codificam uma proteína anormal, que pode então desempenhar funções anormais, como dirigir o crescimento de um câncer.
Uma maneira de pensar em um gene é imaginar uma série de letras que soletram palavras. Quando essas letras são misturadas, as palavras saem errado. Se os genes de um cromossomo são rearranjados em padrões diferentes, as palavras saem erradas também. Se você ouvir a frase "translocação gênica", isso simplesmente significa que as letras do gene ROS1 estão anormalmente ligadas a outro gene, novamente resultando em uma confusão no que as letras "soletram".
Rearranjo do gene ROS1
Nem todas as mutações e rearranjos genéticos são iguais. Algum código para proteínas que atuam como drivers. O gene ROS1 codifica uma proteína que atua como um condutor é aquele que pode executar o show quando se trata de crescimento e divisão celular. Quando o gene é rearranjado, a proteína anormal pode, assim, impulsionar o crescimento anormal e a divisão da célula.
Esta proteína é uma de várias proteínas (enzimas) conhecidas como tirosina quinases. Essas proteínas enviam sinais para o centro de crescimento de uma célula, permitindo que ela saiba quando se dividir e multiplicar.
Os rearranjos de ERO1 até agora só foram encontrados em pessoas com câncer de pulmão de não pequenas células e, desse tipo, apenas em pessoas com adenocarcinoma de pulmão . Não foi encontrado em pessoas que têm mutações nos rearranjos de EGFR ou KRAS ou ALK.
Em comparação com outras formas de câncer de pulmão, um estudo de 2015 descobriu que:
- A idade mediana das pessoas com rearranjos de ERO1 foi de 50,5. (A mediana de idade para câncer de pulmão , em geral, é de 72).
- Foi um pouco mais comum em mulheres em que 64,5 por cento eram do sexo feminino. (O câncer de pulmão nos homens é um pouco mais comum do que nas mulheres).
- Uma porcentagem maior - 67,7% - nunca foi fumante. (O câncer de pulmão certamente ocorre em pessoas que nunca fumaram, com pelo menos 20% de câncer de pulmão em mulheres sendo nunca fumantes).
- Das pessoas com adenocarcinoma de pulmão, 3,1% tiveram um rearranjo de ERO1.
Imaginando se um inibidor de tirosina quinase que funciona para outro rearranjo gênico - câncer de pulmão com um rearranjo de ALK ou câncer de pulmão ALK-positivo - funcionaria para bloquear os efeitos da proteína anormal produzida por um gene ROS1 rearranjado? Bem, os pesquisadores tentaram uma medicação que foi usada com sucesso para pessoas com câncer de pulmão ALK-positivo. Surpreendentemente, funcionou para o câncer de pulmão positivo para ROS1 com ainda mais força.
Teste de Diagnóstico
Existem algumas maneiras pelas quais pessoas com câncer de pulmão podem ser testadas para ver se têm um rearranjo de ERO1. O teste é feito em uma amostra de tecido de uma biópsia pulmonar ou cirurgia de câncer de pulmão. Espera-se que, no futuro, os testes estejam disponíveis por meio de uma biópsia líquida - um teste feito com sangue, que pode ser obtido com uma simples coleta de sangue.
Os métodos de teste incluem imuno-histoquímica e hibridização in situ fluorescente (FISH). Estudos estão em andamento para determinar os melhores métodos de teste.
Como as pessoas com rearranjos de ROS1 não têm mutações de KRAS e EGFR ou rearranjos de ALK (pelo menos não em testes feitos até hoje), o teste geralmente é feito para pessoas que são negativas para essas mutações e rearranjos. Você pode ouvir isso como câncer de pulmão de células não-pequenas “triplo-negativo”, não deve ser confundido com o câncer de mama triplo negativo, que é completamente diferente. Em um estudo, verificou-se que, dos pacientes que apresentaram resultados negativos para KRAS e EGFR, 25% foram positivos para um gene de fusão ALK ou ROS1.
Acredita-se que qualquer pessoa com câncer de pulmão não-pequenas células, especialmente adenocarcinoma de pulmão, deve fazer testes genéticos (perfil molecular) em seus tumores de pulmão. O teste é especialmente importante para adultos jovens com câncer de pulmão , que têm uma alta incidência de mutações tratáveis e podem responder bem a um dos medicamentos na categoria de inibidores da tirosina quinase. Além disso, é muito importante que os não-fumantes realizem testes, já que entre os que nunca fumaram há uma alta incidência de mutações e rearranjos.
Câncer de Pulmão Positivo ROS1
ROS1 câncer de pulmão positivo é um tumor de pulmão que testa positivo para um rearranjo do gene ROS1, uma das conhecidas "mutações condutoras" encontradas no câncer de pulmão. O câncer de pulmão positivo para ROS1 é responsável por apenas um por cento a dois por cento dos cânceres de pulmão. Mas, considerando o quão comum é o câncer de pulmão, ele ainda representa muitas pessoas com essa doença.
Os rearranjos de ROS1 foram encontrados pela primeira vez no glioblastoma multiforme, um tipo de câncer cerebral, e também foram encontrados em alguns outros tipos de câncer, incluindo câncer de ovário, carcinoma colorretal, câncer gástrico e colangiocarcinoma.
É importante enfatizar que o tipo de rearranjo gênico de que estamos falando é uma mudança genética adquirida. Ao contrário de algumas mutações genéticas e rearranjos com que as pessoas nascem, algumas das quais podem predispor as pessoas ao câncer, o rearranjo do gene ROS1 não está presente desde o nascimento. Você não precisa se preocupar que seus filhos herdarão o rearranjo.
Tratamento
- Cirurgia - Para pessoas com estágio I no estágio IIIA, a cirurgia de câncer de pulmão pode ser uma opção. Nem todos os tumores desses estágios são operáveis, mas quando são, a cirurgia pode oferecer a chance de cura.
- Quimioterapia - Além da terapia direcionada, alguns agentes quimioterápicos também são eficazes em tumores positivos para ROS1. O câncer de pulmão positivo para ROS1 parece ser particularmente sensível ao medicamento quimioterápico Alimta (pemetrexed), com mais de 50% das pessoas respondendo à droga em um estudo.
- Terapias direcionadas - Xalkori (crizotinibe) é um inibidor de tirosina quinase que foi originalmente aprovado para câncer de pulmão positivo para ALK. Recomenda-se a primeira linha - ou seja, antes de qualquer outro tratamento (embora outros tratamentos possam ser usados ao mesmo tempo), bem como para qualquer pessoa que tenha tido tratamentos prévios para a doença. Este medicamento foi aprovado para o câncer de pulmão ALK-positivo em 2013 e criou a emoção mais tarde, quando a fase I de ensaios clínicos com pessoas com câncer de pulmão ROS1 respondeu ainda melhor à droga. Nestes ensaios clínicos, o número de pessoas que responderam ao medicamento estava entre 70 e 80 por cento. A droga recebeu designação de terapia inovadora para o tratamento de câncer de pulmão positivo para ROS1 em abril de 2015. Loratinib se aprovado para aqueles cujo câncer progrediu em Xalkori. Ignyta (entretinib) não tende a funcionar naqueles para os quais o Xalkori falhou, mas pode ser útil para aqueles com metástases cerebrais.
- Ensaios clínicos - Outros medicamentos, particularmente terapias direcionadas, estão sendo estudados em ensaios clínicos para pessoas com câncer de pulmão positivo para ROS1. Alguns deles incluem o Zykadia (ceritinib), outro medicamento similar ao crizotinib, aprovado para o câncer de pulmão ALK-positivo. Outros medicamentos que estão sendo estudados para câncer de pulmão positivos para um rearranjo ROS1 incluem Cometriq (cabozantinib) e outros. Para saber mais sobre os ensaios clínicos para o câncer de pulmão, considere entrar em contato com o serviço gratuito de correspondência de testes clínicos disponível para todos os pacientes com câncer de pulmão.
Metástases cerebrais
ROS1 câncer de pulmão positivo também se espalhou para o cérebro. Estima-se que 25% a 40% das pessoas diagnosticadas com câncer de pulmão de células não pequenas desenvolverão metástases cerebrais nos primeiros dois anos de tratamento.
Infelizmente, Xalkori (crizotinib) não funciona muito bem para metástases cerebrais em pessoas com câncer de pulmão positivo para ROS1. Este medicamento, como muitos, não atravessa muito bem a barreira hematoencefálica . A barreira hematoencefálica é um sistema de controle de membranas especializadas que trabalham para impedir que toxinas (assim como drogas quimioterápicas) entrem no ambiente sensível do cérebro.
A radioterapia para metástases no cérebro em pessoas com câncer de pulmão pode funcionar razoavelmente bem. E verificou-se que pessoas com rearranjos ROS1 têm tumores que podem ser particularmente sensíveis a esses tratamentos. A radiação pode ser dada de duas maneiras diferentes:
- Radioterapia estereotáxica - Nesta abordagem, que você pode ouvir chamada “cyberknife” ou faca gama, a radiação é liberada em pontos localizados no cérebro.
- Radioterapia cerebral completa - Com toda a terapia de radiação do cérebro, todo o cérebro é tratado com radiação.
A escolha entre esses dois tratamentos é uma área de debate. A radioterapia estereotáxica - já que trata apenas de uma pequena porção do cérebro - tem menos efeitos colaterais. No entanto, toda a radioterapia cerebral pode diminuir a chance de metástases cerebrais recorrentes - algo que é muito comum em pessoas que já tiveram metástases cerebrais.
O número de “spots” também desempenha um papel nesta decisão. As pessoas que têm poucas - até três ou quatro metástases - são mais facilmente tratadas com o método estereotáxico do que aquelas que apresentam múltiplas metástases.
Resistência a droga
A maioria das pessoas acaba por se tornar resistente a Xalkori (crizotinib) devido a novas mutações adquiridas. Um novo medicamento nesta categoria, Cometriq (cabozantinib), parece muito promissor em estudos iniciais. Parece ser capaz de superar a resistência dessas mutações secundárias nos estudos iniciais.
Cuidado com relação à vitamina E e ao crizotinibe
Estudos em 2017 e 2018 sugerem que um componente da vitamina E chamado a-tocoferol pode reduzir bastante a eficácia do crizotinibe. Como a maioria dos suplementos de vitamina E, assim como as vitaminas que contêm vitamina E, são em parte ou em grande parte a-tocoferol, esses suplementos devem ser evitados a menos que especificamente prescritos pelo seu oncologista.
Prognóstico
Os cânceres de pulmão ROS1 positivos tendem a ser agressivos e a crescer e se espalhar rapidamente, mas também respondem de maneira quase sem precedentes à terapia direcionada. Como o tratamento foi aprovado recentemente, é difícil saber qual será a expectativa de vida de uma pessoa em média. Mas as respostas vistas até agora são encorajadoras.
Em um estudo, a quantidade mediana de tempo que Xalkori trabalhou (o tempo após o qual parou de trabalhar para metade das pessoas, mas continuava a trabalhar para a outra metade) foi de 17 meses; a maioria das pessoas tratadas respondeu à droga.
Espera-se que, quando as pessoas se tornarem resistentes a essa medicação, outras pessoas estejam disponíveis, sejam aprovadas ou em ensaios clínicos que possam substituir a medicação que parou de funcionar. Como observado, há sinais de que esse pode ser o caso.
Num futuro próximo, esperamos que o câncer de pulmão com essas mutações e rearranjos seja tratado mais como uma doença crônica, como a forma como tratamos o diabetes. Mesmo que o câncer ainda não seja curável, esperamos que seja controlável.
Suporte e Comunidade
Um grupo maravilhoso de pessoas com câncer de pulmão ROS1 positivo se reuniram. Os ROS1Ders se conectaram para acelerar a pesquisa em tratamentos para tumores positivos para ROS1. Como esse é um perfil molecular relativamente incomum de um tumor, muitos oncologistas comunitários não estão familiarizados com as mais recentes pesquisas e ensaios clínicos disponíveis. Em seu site, eles têm links para os principais clínicos e pesquisadores que estudam o câncer de pulmão positivo para ROS1, caso seu médico deseje consultar alguém no centro da pesquisa. A Iniciativa Global ROS1 é uma parceria que conecta pesquisadores, pacientes, cuidadores e médicos em todo o mundo para melhorar os resultados dos pacientes e acelerar a pesquisa.
Uma palavra de
Ninguém deve passar por câncer de pulmão sozinho. Se o seu ente querido foi diagnosticado com câncer de pulmão, confira esses pensamentos sobre quando seu ente querido tem câncer de pulmão .
Tornar-se envolvido em uma comunidade de câncer de pulmão pode ser muito útil, mesmo para aqueles que normalmente evitam grupos. Como o câncer de pulmão positivo para ROS1 é bastante incomum, é improvável que você encontre muitas pessoas em sua comunidade que estejam enfrentando os mesmos desafios físicos e emocionais que você.
Em 2015, no LUNGevity HOPE Summit, um grupo formado exclusivamente por pessoas que enfrentam o câncer de pulmão positivo para ROS1. Esta é uma era empolgante para as pessoas com câncer de pulmão, já que os pacientes estão trabalhando lado a lado com os médicos, não apenas para entender sua doença, mas para dar informações sobre pesquisas que ainda precisam ser feitas.
Fontes:
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