EML4-ALK no câncer de pulmão e o papel do crizotinibe
Se o seu médico lhe disser que você tem um rearranjo ALK ou câncer de pulmão ALK-positivo, você pode sentir que está em um país que fala uma língua estrangeira sem um intérprete. O que exatamente é ALK, quão comum é o rearranjo ALK, e como as pessoas com câncer de pulmão ALK-positivo são tratadas?
Definição de uma mutação ALK
Um rearranjo de ALK é uma anormalidade em um gene que pode ocorrer em células cancerígenas, como as células de câncer de pulmão.
Como uma revisão rápida, os genes são as partes dos cromossomos em nosso DNA que codificam para coisas como a cor dos nossos olhos e cor do cabelo. Eles também são o modelo que codifica proteínas que executam os processos que mantêm nossos corpos funcionando sem problemas - ou fazem com que as células se dividam e cresçam.
As células cancerígenas são células que sofreram várias mutações genéticas - alterações nos genes - no processo de se tornarem células cancerígenas. Como seres humanos, todo câncer é diferente e carrega diferentes mutações e mudanças genéticas. Esses genes mutantes, por sua vez, codificam para proteínas que são anormais e executam funções anormais - como dirigir o crescimento de um câncer.
Descoberta em 2007, uma mutação ALK é uma mutação em um gene chamado ALK (linfoma anaplásico-quinase). Para ser mais preciso, essa mutação é na verdade um rearranjo gênico - uma fusão de dois genes conhecidos como ALK e EML4 (proteína associada a microtúbulos de equinoderme). como 4.) Este gene anormal (um gene de fusão), por sua vez, codifica uma proteína anormal chamada tirosina quinase (existem muitos tipos de tirosina-quinases).
As tirosina-quinases são enzimas (proteínas) que agem como mensageiras químicas, enviando sinais para o centro de crescimento das células que informam que a célula se divide e se multiplica. Simplificadamente, a tirosina quinase “impulsiona” ou determina o crescimento de um câncer (mutações como o gene de fusão EML4-ALK são conhecidas como “mutações condutoras”).
A parte interessante desta descoberta é que agora alguns tipos de câncer podem ser tratados com inibidores da tirosina quinase, drogas que bloqueiam a tirosina quinase (neste caso a proteína de fusão EML4-ALK) e inibem o crescimento do câncer bloqueando os sinais que informam a célula. dividir. Controlando essencialmente a troca “on-off” do câncer, esses medicamentos melhoraram a vida de algumas pessoas que vivem com câncer e têm mutações ALK.
Algumas pessoas estão familiarizadas com outra mutação encontrada em algumas pessoas com câncer de pulmão de não pequenas células, chamada mutação de EGFR . Esta mutação também resulta na formação de proteínas anormais de tirosina quinase, e o inibidor de tirosina quinase de tirosina de olivírus Tarceva (erlotinib) prolongou a vida de muitas pessoas com câncer de pulmão que têm um tumor positivo para essa mutação.
Os seguintes artigos falam mais sobre o papel das mutações nas células cancerígenas:
O que é câncer pulmonar ALK-positivo?
Câncer de pulmão ALK positivo refere-se a pessoas que têm um câncer de pulmão que testa positivo para uma mutação ALK (o gene de fusão EML4-ALK). Esta mutação está presente em três a cinco por cento das pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas . Isso pode soar como um pequeno número à primeira vista, mas considerando o grande número de pessoas diagnosticadas com câncer de pulmão a cada ano nos EUA (estimado em mais de 200.000 em 2017), esse número é realmente muito grande.
Os rearranjos de ALK são vistos apenas no câncer de pulmão?
Este gene de fusão EML4-ALK também é encontrado em algumas pessoas com neuroblastoma e linfoma anaplásico de grandes células .
Esclarecendo mutações em pessoas com câncer
Um ponto confuso e importante a ser observado é que o gene de fusão EML4-ALK não é uma mutação hereditária como as mutações BRCA1 e BRCA2 em algumas pessoas com câncer de mama (e alguns outros cânceres). Pessoas que têm câncer de pulmão positivo para o EML4 O gene de fusão -ALK não nasceu com células que tinham essa mutação e não herdou a tendência de ter essa mutação de seus pais. Em vez disso, esta é uma mutação adquirida que se desenvolve em algumas células cancerosas como parte do desenvolvimento do câncer.
Diagnóstico
Uma mutação ALK é diagnosticada por perfil molecular de uma amostra do tumor. É importante fazer este teste que um suprimento adequado de tecido de uma biópsia pulmonar ou cirurgia de câncer de pulmão é obtido. Os pesquisadores também estão procurando maneiras de determinar se uma mutação ALK está presente antes que o teste genético seja feito, ou pode substituir o teste genético. Algumas coisas que sugerem que uma mutação ALK pode estar presente incluem:
- Bloodwork - Um teste chamado CEA (antígeno carcinoembrionário) tende a ser negativo em pessoas com mutações ALK.
- Radiologia - Em um estudo, tumores positivos para ALK apareceram sólidos e não tinham algo chamado aparência de vidro fosco. Em contraste, 50% daqueles sem a mutação tiveram estudos de radiologia com aparência de vidro fosco.
Neste momento, no entanto, o perfil molecular (teste genético) continua a ser o melhor teste e é o padrão de atendimento.
Quem tem probabilidade de ter uma mutação ALK?
Os tipos de mutações presentes nos cânceres de pulmão variam dependendo do tipo de câncer de pulmão . Os genes de fusão EML4-ALK são, de longe, mais comuns em pessoas com o tipo de câncer de pulmão de não pequenas células chamado adenocarcinoma de pulmão . Dito isto, em casos raros, ALK foi encontrado em pessoas com carcinoma de células escamosas dos pulmões (outro tipo de câncer de pulmão de não pequenas células) e câncer de pulmão de pequenas células .
Existem também certas pessoas que são mais propensas a ter o gene de fusão ALK. Isso inclui pacientes mais jovens, pessoas que nunca fumaram (ou fumaram muito pouco), mulheres e pessoas com etnia do Leste Asiático . Em um estudo recente, verificou-se que pacientes com menos de 40 anos testaram positivo para o gene de fusão EML4-ALK quase 50% do tempo (em contraste com 3 a 5% das pessoas de todas as idades com câncer de pulmão).
Quem deve ser testado para uma mutação ALK (Rearranjo)?
Várias organizações trabalharam juntas para desenvolver diretrizes sobre quem deveria ser testado para uma mutação ALK. O consenso foi que todos os pacientes com adenocarcinoma em estágio avançado deveriam ser testados tanto para as mutações ALK e EGFR, independentemente do sexo, história de tabagismo, outros fatores de risco e raça.
Uma limitação é que alguns tumores têm áreas que parecem ser diferentes tipos de câncer de pulmão. Por exemplo, o tecido de uma parte de uma biópsia pode parecer um adenocarcinoma e o tecido de outra parte da amostra de biópsia pode parecer um câncer de pulmão de pequenas células.
Há algumas exceções que os médicos podem fazer para essas diretrizes. Por exemplo, o teste pode ser recomendado para alguém que nunca fumou, apesar de seu tipo de câncer de pulmão não parecer ser adenocarcinoma. Essas diretrizes provavelmente mudarão à medida que mais se aprende sobre essas mutações, e outras mutações são descobertas e os tratamentos subsequentes são desenvolvidos.
Como é tratado o câncer de pulmão ALK positivo?
Embora os rearranjos de ALK no câncer de pulmão só tenham sido descobertos em 2007, um tratamento (agora quatro) para pessoas que têm essa mutação (e também têm câncer de pulmão metastático) já foi aprovado pelo FDA. Esta aprovação do FDA - apenas 4 anos após a descoberta do rearranjo - é emocionante em meio a um histórico de tratamentos de câncer de pulmão que não aumentaram significativamente a sobrevivência nas últimas décadas.
Vamos começar falando sobre o primeiro medicamento aprovado e, em seguida, mencionar os medicamentos adicionais que já foram aprovados para aqueles com rearranjos de ALK.
Como isso funciona ? A medicação - Xalkori (crizotinib) é um inibidor da tirosina quinase. Neste caso, Xalkori se liga ao receptor de tirosina quinase na superfície das células de câncer de pulmão e inibe a proteína ALK anormal. Uma maneira mais fácil de entender isso é pensar no receptor de tirosina quinase como um bloqueio, e a proteína tirosina quinase (feita pelo gene anormal) como uma chave. Pessoas com uma mutação ALK têm uma chave anormal. Quando a chave é “inserida”, os sinais são enviados para o centro de crescimento para que as células se dividam sem parar. Medicamentos como o Xalkori funcionam bloqueando o buraco da fechadura - como se você enchesse o buraco da fechadura da porta da frente com concreto. Como a chave (a proteína anormal) é incapaz de entrar na fechadura (ligar-se ao receptor), o sinal para a célula se dividir e crescer nunca chega à estação de controle e a divisão celular (crescimento do tumor) é interrompida.
Quão bem isso funciona? Estudos descobriram que o tratamento com Xalkori resulta em uma sobrevida livre de progressão mediana de 7 a 10 meses. Há aproximadamente 50 a 60% de taxa de resposta ao medicamento. Isso pode não parecer dramático, especialmente quando comparado aos tratamentos para alguns outros tipos de câncer, mas vale ressaltar que as pessoas nesses estudos já haviam recebido e falharam a quimioterapia anterior e a taxa de resposta esperada para a quimioterapia tradicional seria de apenas 10% com uma média sobrevida livre de progressão de cerca de 3 meses.
Embora a taxa de resposta com o Xalkori seja melhor do que com a quimioterapia padrão, estudos não descobriram que o Xalkori aumenta a sobrevida global . No entanto, enquanto a sobrevivência é importante, a qualidade de vida também é importante. Atrasar a progressão do câncer provavelmente reduz os sintomas relacionados ao câncer e, de fato, os pacientes tratados com Xalkori tiveram menos sintomas relacionados ao câncer de pulmão (menos falta de ar , dor no peito e fadiga). Também é incerto se este estudo avaliou com precisão sobrevida desde que as pessoas neste estudo foram autorizados a "cross-over" e usar o outro tratamento, se os sintomas progrediram. Mais pessoas interromperam a quimioterapia e mudaram para o crizotinibe do que o contrário.
Desde que o Xalkori foi aprovado, outros medicamentos foram aprovados para o tratamento do câncer de pulmão positivo para ALK. Esses incluem:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Além disso, um novo medicamento para tratar o câncer de pulmão positivo para ALK, Alunbrig (brigatnib), foi aprovado em 28 de abril de 2017.
Atualmente, acredita-se que o aletinibe oferece uma sobrevida livre de progressão mais longa que o crizotinibe (25,7 meses vs 10,4 meses) e tem menos efeitos colaterais. Dito isso, é importante conversar com seu oncologista sobre quais desses medicamentos provavelmente funcionarão melhor para você.
É importante ter em mente que os inibidores de tirosina quinase não são uma cura para o câncer de pulmão , mas algo que permite que um tumor seja “controlado”, assim como um medicamento para diabetes pode controlar a doença, mas não a cura. Espera-se que, no futuro, o câncer de pulmão, pelo menos alguns tipos com certas mutações, possam ser tratados como outras doenças crônicas, como o diabetes.
Resistência
Infelizmente, embora mais da metade das pessoas responda bem ao tratamento, a resistência quase sempre se desenvolve com o tempo e a droga perde a eficácia. Para pessoas que desenvolvem resistência, ainda existem opções disponíveis. O alectinibe recebeu uma designação inovadora em 2013 para pessoas com câncer de pulmão positivo para ALK resistente ao crizotinibe. Em março de 2014, outro medicamento - Zykadia (ceritinib) - recebeu tratamento inovador da FDA. As taxas iniciais de resposta ao Zykadia foram semelhantes às do Xalkori. Além disso - muitas pessoas que desenvolveram resistência ao Xalkori responderam ao Zykada. Novos medicamentos estão sendo estudados em ensaios clínicos para pessoas que desenvolvem resistência, e alguns pesquisadores esperam que, no futuro, os pacientes possam ser tratados de forma sequencial com essas drogas à medida que a resistência se desenvolve.
Além disso, os tumores freqüentemente mudam (desenvolvem novas mutações) ao longo do tempo. Às vezes, um medicamento que tem como alvo outra mutação tratável (como o EGFR) pode funcionar mesmo que um tumor não tenha sido inicialmente positivo para uma mutação do EGFR. Espera-se que em um futuro próximo possamos tratar o câncer de pulmão - pelo menos este subtipo - da mesma maneira que tratamos outras doenças crônicas.
Qual droga é melhor?
Ensaios clínicos estão em andamento tentando saber mais sobre qual dos quatro medicamentos disponíveis atualmente funciona melhor. Há algumas evidências de que drogas mais novas (tanto com rearranjos de ALK quanto com outras mutações) podem ser capazes de tratar melhor as metástases no cérebro. Devido à presença da barreira hemato-encefálica, uma série de capilares entrelaçados que impedem que muitas toxinas (incluindo quimioterapia e terapias alvo) entrem no cérebro, muitas das drogas que atualmente dispomos para tratar o câncer de pulmão não são eficazes contra o cérebro metástases. Para aqueles com apenas algumas metástases cerebrais, a radioterapia estereotáxica do cérebro (SBRT) ou cyber knife oferece uma opção para tratá-las, mas, idealmente, no futuro, teremos medicamentos que possam abordá-los melhor também.
Cuidado com suplementos de vitamina E
Nós sempre alertamos as pessoas sobre o uso de qualquer suplemento durante o tratamento do câncer sem antes conversar com o oncologista, e isso é importante com o crizotinibe (e possivelmente com outras terapias direcionadas). Em 2018, descobriu-se que um componente da vitamina E chamado a-tocoferol poderia interferir significativamente no tratamento com crizotinibe. A vitamina E (ou pelo menos este componente) atenuou a atividade do crizotinib e também inibiu a morte das células cancerígenas devido ao crizotinib. O que parece ser verdade apenas para a-tocoferol e não para outros componentes da vitamina E, como o y-tocoferol. Dito isto, muitos suplementos de vitamina E e outros suplementos vitamínicos que contêm vitamina E têm frequentemente a-tocoferol como ingrediente principal.
Efeitos colaterais do tratamento
Tal como acontece com tantos tratamentos para o câncer, medicamentos como o Xalkori têm efeitos colaterais. Felizmente, muitos destes são muito mais suaves do que as pessoas experimentam durante a quimioterapia tradicional. Os sintomas mais comuns que as pessoas experimentam no Xalkori incluem problemas visuais, diarreia, náusea, falta de ar e testes de função hepática anormais. Um efeito colateral raro, mas grave, que foi observado é o desenvolvimento de doença pulmonar intersticial, que pode ser fatal.
O futuro
O gene de fusão ALK é apenas uma das muitas mutações presentes em células de câncer de pulmão. Espera-se que, à medida que estes sejam melhor compreendidos, novos tratamentos direcionados se tornem disponíveis, que não apenas neutralizem a resistência, mas também atinjam outras anormalidades (mutações direcionais) nas células cancerígenas. No que diz respeito ao crizotinib, pensa-se que o fármaco também pode ajudar algumas pessoas que não têm o gene de fusão ALK, mas têm outros genes anormais da tirosina quinase (como um rearranjo ROS1 ).
Comentários finais
Para que os medicamentos sejam usados em mutações-alvo, como ALK, as pessoas com câncer de pulmão devem ser testadas para a mutação. Embora as diretrizes recomendem testes para todos com adenocarcinoma avançado e o uso dessa tecnologia está aumentando, ainda há muitas pessoas que nunca receberam o teste.
Existem algumas razões para isso. Uma é que esta é uma área de medicina que muda muito rapidamente, e nenhum médico pode estar no topo de cada nova descoberta. Pergunte. Faça uma pequena pesquisa (ou peça a um amigo ou ente querido que pesquise seu tumor.) Pense em obter uma segunda opinião em um centro de tratamento de câncer que vê um grande volume de pacientes com câncer de pulmão.
- Como escolher um centro de tratamento de câncer de pulmão
- Primeiros passos quando você é diagnosticado com câncer de pulmão
- Como se defender de câncer
Outra preocupação é o custo. Os medicamentos mais novos que visam anormalidades nas células cancerosas muitas vezes vêm com um preço alto. Mas existem opções disponíveis. Para aqueles que não têm seguro, existem programas governamentais e privados que podem ajudar. Para aqueles com seguro, os programas de assistência podem ajudar a reduzir os custos. Em alguns casos, o fabricante da droga pode ser capaz de fornecer medicamentos a um custo reduzido. E, mais importante, como participante de um ensaio clínico , os medicamentos, bem como as visitas ao consultório, geralmente são fornecidos sem custo.
Como nota final, não importa o quanto você aprenda com sua equipe médica, não há nada como ouvir de pessoas que realmente estiveram lá e receberam os tratamentos que você provavelmente receberá. Confira grupos de apoio para pessoas com câncer de pulmão e pergunte se alguém tem uma mutação ALK. Algumas organizações, como a LUNGevity, têm um serviço de correspondência (o LUNGevity LifeLine), no qual podem até combinar com alguém com câncer de pulmão que tenha um tipo e estágio semelhante do tumor.
> Fontes:
> Associação Americana para Pesquisa do Câncer. Novas descobertas de portas abertas para estratégias racionais de tratamento do câncer de pulmão. 18/09/14. Http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Bang, Y. Tratamento do Câncer de Pulmão de Células não Pequenas com Alk-Positivo. Arquivos de Patologia e Medicina Laboratorial . 2012. 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. et al. O gene de fusão ALK / EML4 pode ser encontrado no carcinoma pavimentoso puro do pulmão. Jornal de Oncologia Torácica . 2014. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. Mecanismos de resistência ao crizotinib em pacientes com o gene ALK rearranjaram o câncer de pulmão de células não pequenas. Pesquisa Clínica do Câncer . 2012. 18 (5): 1472-82.
> Dacic, S. Teste genético molecular para adenocarcinomas pulmonares: uma abordagem prática para mutações e translocações clinicamente relevantes. Jornal de Patologia Clínica . 25 de junho de 2013 (Epub ahead of print).
> Forde, P. e C. Rudin. Crizotinib no tratamento do câncer de pulmão não-pequenas células. Opinião de especialistas em farmacoterapia . 2012. 13 (8): 1195-201.
> Garber, K. ALK, Câncer de Pulmão e Terapia Personalizada: Portent of the Future? . Jornal do Instituto Nacional do Câncer . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Mecanismos de resistência adquirida ao crizotinib em câncer de pulmão rearranjado por ALK. Medicina translacional da ciência . 2012. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Duas novas mutações de ALK medeiam a resistência adquirida ao inibidor ALK de última geração Alectinib. Pesquisa Clínica do Câncer . Pubished OnlineFirst 16 de setembro de 2014.
> Kim, S. et al. Heterogeneidade de alterações genéticas associadas à resistência adquirida ao crizotinib em câncer de pulmão rearranjado por ALK. Jornal de Oncologia Torácica . 2013. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. et al. Guia de Teste Molecular para Seleção de Pacientes com Câncer de Pulmão para Inibidores de EGFR e Tirosina Quinase ALK: Diretrizes do Colégio de Patologistas Americanos, Associação Internacional para o Estudo do Câncer de Pulmão e Associação de Patologia Molecular. Journal of Molecular Diagnostics . 2013. 15 (4): 415-53.
> Nagashima, O. et al. Alta prevalência de anomalias genéticas em pacientes jovens com câncer de pulmão. Jornal de Doença Torácica . 2013. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Crizotinib para o tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas rearranjado ALK: uma história de sucesso para inaugurar a segunda década da terapia molecular em oncologia. Oncologista . 2012. 17 (11): 1351-75.
> Pluzanski, A., Piorek, A. e M. Krzakowski. Crizitinibe no tratamento do carcinoma pulmonar de células não pequenas. Oncologia Contemporânea (Pozn) . 2012. 16 (6): 480-484.
> Ren, S. et al. Análise de mutações condutoras em pacientes asiáticos não fumantes com adenocarcinoma pulmonar. Bioquímica Celular e Biofisiologia . 2012. 64 (2): 155-60.
> Shaw, A. et al. Crizotinibe versus quimioterapia no câncer pulmonar avançado ALK positivo. O New England Journal of Medicine . 2013. 368: 2385-2394.
> Sundem G. Universidade do Colorado Cancer Center. Câncer de pulmão ALK-positivo desenvolve resistência ao crizotinibe - e agora? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. et al. Um componente importante da vitamina E, a-tocoferol inibe a atividade antitumoral do crizotinibe contra células transformadas por EML4-ALK. Revista Europeia de Farmacologia . 2018 11 de fevereiro (Epub ahead of print).