Imunoterapia 101: O que é e como funciona

Como a imunoterapia pode ajudar nossos sistemas imunológicos a combater o câncer

Se você está se sentindo confuso sobre exatamente como funciona a imunoterapia para tratar o câncer, há uma boa razão. A imunoterapia não é apenas um tipo de tratamento; em vez disso, existem vários tipos de tratamentos amplamente variados que se enquadram neste título. A semelhança é que esses tratamentos usam o sistema imunológico ou os princípios da resposta imune para combater o câncer.

Em outras palavras, esses tratamentos, chamados de terapia biológica, são usados ​​para alterar o sistema imunológico do corpo ou usar substâncias produzidas pelo sistema imunológico para combater o câncer.

Por que a imunoterapia é tão excitante?

Se você leu um jornal recentemente, provavelmente já viu manchetes com mensagens dramáticas como "a cura está próxima" ao descrever a imunoterapia. Isso é algo para se excitar, ou é apenas mais propaganda da mídia?

Enquanto estamos apenas começando a aprender sobre esses tratamentos, e eles certamente não funcionam para todos os cânceres, o campo da imunoterapia é realmente algo para ser animado. De fato, a imunoterapia foi nomeada o avanço do câncer clínico de 2016 do ano pela Sociedade Americana de Oncologia Clínica. Para aqueles que vivem com câncer, este campo, juntamente com os avanços em tratamentos como terapias direcionadas, são razões para sentir um senso de esperança - não apenas para o futuro, mas para hoje.

Ao contrário de muitos avanços na oncologia, que se baseiam em tratamentos anteriores, a imunoterapia é, na maioria das vezes, uma maneira inteiramente nova de tratar o câncer (moduladores imunológicos inespecíficos, como o interferon, já existem há algumas décadas). Comparado a muitos outros tratamentos:

• Alguns desses tratamentos podem funcionar em todos os tipos de câncer (em outras palavras, um medicamento pode funcionar para, digamos, melanoma e câncer de pulmão).

• Alguns desses tratamentos podem funcionar para o câncer mais avançado e mais difícil de tratar (por exemplo, eles podem ser eficazes para cânceres como câncer de pulmão em estágio avançado ou câncer de pâncreas).
• Em alguns casos, os resultados são duradouros - o que os oncologistas chamam de "resposta durável". A maioria dos tratamentos de câncer para tumores sólidos, como a quimioterapia e drogas que visam mudanças genéticas específicas em células cancerígenas, são limitadas; As células cancerosas acabam se tornando resistentes ao tratamento. Enquanto ninguém se atreve a sussurrar a palavra "cura" ainda, há esperança de que para uma minoria de pessoas com alguma tipos de câncer de qualquer maneira - esses medicamentos podem oferecer a oportunidade de controle a longo prazo de seu câncer.

História da Imunoterapia

O conceito de imunoterapia já existe há muito tempo. Um século atrás, um médico conhecido como William Coley observou que alguns pacientes, quando infectados com uma bactéria, pareciam combater seus cânceres. Outro médico chamado Steven Rosenberg é creditado com perguntas sobre um fenômeno diferente com câncer. Em raras ocasiões, o câncer pode desaparecer sem qualquer tratamento. Esta remissão espontânea ou regressão do câncer foi documentada, embora seja uma ocorrência muito rara.

A teoria do Dr. Rosenberg era que o sistema imunológico de seu paciente havia atacado e eliminado o câncer.

Teoria por trás da imunoterapia

A teoria por trás da imunoterapia é que nosso sistema imunológico já sabe como combater o câncer. Assim como nossos corpos são capazes de identificar, rotular e montar uma resposta imune contra bactérias e vírus que invadem nossos corpos, as células cancerosas também podem ser marcadas como anormais e eliminadas pelo sistema imunológico.

Então, por que nossos sistemas imunológicos não combatem todos os cânceres?

Aprender sobre o mecanismo das drogas de imunoterapia levanta a questão: "Se o nosso sistema imunológico sabe como combater o câncer, por que não o fazem?

Como é que um em dois homens e uma em cada três mulheres estão destinados a desenvolver câncer ao longo de sua vida? "

Primeiro de tudo, nosso sistema imunológico funciona tremendamente bem no processo de limpeza de células danificadas que poderiam eventualmente se tornar células cancerígenas. Temos vários genes incorporados ao nosso DNA, conhecidos como genes supressores de tumor , que fornecem o esquema de proteínas que reparam e livram o corpo das células que foram danificadas. Talvez uma pergunta melhor seja: "por que todos nós não desenvolvemos câncer com mais frequência?"

Ninguém sabe exatamente porque algumas células cancerosas escapam à detecção e destruição pelo sistema imunológico. Parte da razão, pensa-se, é que as células cancerígenas podem ser mais difíceis de detectar do que as bactérias ou os vírus porque surgem de células que são consideradas normais pelo nosso sistema imunitário. As células imunológicas são projetadas para categorizar o que elas vêem como próprias ou não-próprias, e uma vez que as células cancerígenas surgem das células normais em nossos corpos, elas podem deslizar normalmente. O grande volume de células cancerígenas também pode desempenhar um papel, com o número de células cancerosas em um tumor dominando a capacidade do menor número de células do sistema imunológico.

Mas a razão é provavelmente mais complicada do que o reconhecimento ou os números - ou, pelo menos, as células cancerígenas são mais complicadas. Muitas vezes, as células cancerosas evadem o sistema imunológico "fingindo" parecer células normais. Algumas células cancerígenas descobriram maneiras de se disfarçar, de colocar uma máscara, se quiserem. Ao se esconder dessa maneira, eles podem escapar da detecção. Na verdade, um tipo de droga de imunoterapia funciona essencialmente removendo a máscara das células tumorais.

Como nota final, é importante notar que o sistema imunológico tem um bom equilíbrio de verificações e balanços. De um lado, é importante lutar contra invasores estrangeiros. Por outro lado, não queremos combater as células em nossos próprios corpos e, de fato, doenças autoimunes , como a artrite reumatóide, estão relacionadas a um "sistema imunológico hiperativo".

Limitações da imunoterapia

Enquanto você lê, é importante reconhecer algumas das limitações da imunoterapia neste estágio de desenvolvimento. Um oncologista se referiu da seguinte maneira: a imunoterapia é para o tratamento do câncer, já que o primeiro voo dos irmãos Wright foi para a aviação. O campo da imunoterapia está em sua infância.

Sabemos que esses tratamentos não funcionam para todos, nem mesmo para a maioria das pessoas com mais cânceres. Além disso, não temos uma indicação clara de quem exatamente se beneficiará desses medicamentos. A busca por biomarcadores, ou outras formas de responder a essa pergunta, é uma área ativa de pesquisa neste momento.

Uma Breve Revisão do Sistema Imunológico e do Câncer

Para entender um pouco sobre como esses tratamentos individuais funcionam, pode ser útil rever brevemente como o sistema imunológico funciona para combater o câncer. Nosso sistema imunológico é composto de glóbulos brancos, bem como tecidos do sistema linfático, como os gânglios linfáticos. Embora existam muitos tipos diferentes de células, bem como vias moleculares que resultam na remoção de células cancerosas, as "grandes armas" no combate ao câncer são as células T (linfócitos T) e as células natural killer . Este guia completo para entender o sistema imunológico fornece uma discussão aprofundada dos fundamentos da resposta imune.

Como o Sistema Imunológico Combate o Câncer?

Para combater as células cancerígenas, existem muitas funções que nosso sistema imunológico precisa desempenhar. Simplisticamente, estes incluem:

• Vigilância: O sistema imunológico precisa primeiro encontrar e identificar células cancerígenas. Nossas células imunes precisam tanto verificar todas as células em seu meio quanto ser capazes de reconhecer as células cancerígenas como sendo não-próprias. Uma analogia seria um trabalhador florestal andando pela floresta à procura de árvores doentes.
• Marcação: Uma vez descoberto, nosso sistema imunológico precisa marcar ou rotular as células cancerígenas para destruição. Seguindo a analogia, o trabalhador florestal precisaria então marcar ou rotular as árvores doentes com tinta spray laranja.
• Sinalização: Uma vez marcadas as células cancerígenas, nossas células imunes precisam soar um alarme, atraindo as células imunológicas que combatem o câncer para a região onde ele é encontrado. Continuando a analogia, o trabalhador florestal teria que retornar ao seu escritório e telefonar, enviar mensagens de texto e enviar um serviço de árvore por e-mail para remover as árvores doentes.
• Luta: Uma vez que as células cancerosas são reconhecidas e marcadas, e as células do sistema imunológico respondem ao alarme e migram para o local, as células T citotóxicas e as células natural killer atacam e removem as células cancerígenas do corpo. Finalmente, na analogia, os trabalhadores do serviço de árvores cortariam e removeriam as árvores doentes.

Este artigo sobre como as células T trabalham para combater o câncer descreve o processo pelo qual essas etapas ocorrem, e este artigo sobre o ciclo de imunidade ao câncer fornece diagramas das etapas individuais.

Como as células cancerígenas se escondem do sistema imunológico?

Também pode ser útil saber como as células cancerígenas costumam evitar a detecção ou o ataque do nosso sistema imunológico. Células cancerosas podem se esconder por:

• Diminuindo a expressão de antígenos na superfície das células. Isso seria análogo às árvores que removiam sinais de sua doença de seus ramos ou folhas.
• Expressar substâncias na superfície da célula que inativam o sistema imunológico. Células cancerosas podem produzir moléculas que deprimem a resposta imune. Em analogia, as árvores fariam algo para afugentar os trabalhadores florestais e o serviço de árvores.
• Células cancerosas também podem causar células não cancerosas próximas a secretar substâncias que reduzem a eficácia do sistema imunológico. Esta abordagem é referida como alterando o microambiente, a área que envolve as células cancerígenas. Esticando a analogia um pouco, as árvores doentes recrutariam as samambaias e lilases para ajudar a manter os trabalhadores florestais afastados.

Se você está confuso sobre algumas das diferenças entre as células cancerígenas e o que torna as células cancerígenas únicas, os seguintes artigos discutem o que faz das células uma célula cancerosa e as diferenças entre as células cancerígenas e as normais .

Tipos e Mecanismos de Imunoterapia

Você pode ter ouvido a imunoterapia descrita como um tratamento que "estimula" o sistema imunológico. Esses tratamentos são, na verdade, muito mais complexos do que simplesmente estimular o sistema imunológico. Vamos dar uma olhada em alguns dos mecanismos pelos quais a imunoterapia funciona, bem como as categorias de tratamentos sendo usados ​​ou estudados hoje.

Mecanismos de imunoterapia

Alguns mecanismos pelos quais os medicamentos de imunoterapia podem tratar o câncer incluem:

• Ajudando o sistema imunológico a reconhecer o câncer
• Ativando e amplificando células imunes
• Interferindo com a capacidade de uma célula cancerígena de se esconder (desmascaramento)
• Interferindo com o microambiente das células cancerígenas, alterando os sinais das células cancerígenas
• Usando os princípios do nosso sistema imunológico como um modelo para projetar drogas contra o câncer

Tipos de imunoterapia

Os métodos de imunoterapia atualmente aprovados ou sendo avaliados em ensaios clínicos incluem:

• Anticorpos monoclonais
• Inibidores de Checkpoint
• Vacinas contra o câncer
• Terapias celulares adotivas, como terapia de células T CAR
• Vírus oncolíticos
• Citocinas
• Imunoterapia adjuvante

É importante notar que há uma sobreposição significativa entre essas terapias. Por exemplo, um medicamento usado como um inibidor de checkpoint também pode ser um anticorpo monoclonal.

Anticorpos Monoclonais (Anticorpos Terapêuticos)

Os anticorpos monoclonais funcionam tornando as células cancerosas um alvo e têm sido usadas por algum tempo, especialmente para cânceres, como alguns tipos de linfoma.

Quando nosso sistema imunológico entra em contato com bactérias e vírus, são enviadas mensagens que resultam na formação de anticorpos. Então, se o mesmo invasor aparecer novamente, o corpo está preparado. Imunizações como a vacina contra a gripe funcionam mostrando o sistema imune como um vírus da gripe morto (o tiro) ou um vírus da gripe inativado (o spray nasal) para que ele possa produzir anticorpos e estar preparado se um vírus da gripe viva entrar em seu corpo.

Anticorpos terapêuticos ou monoclonais funcionam de maneira semelhante, mas, em vez disso, são anticorpos "fabricados pelo homem", projetados para atacar células cancerígenas em vez de microrganismos. Anticorpos se ligam a antígenos (marcadores de proteínas) na superfície das células cancerígenas, como se uma chave coubesse em uma fechadura. Uma vez marcadas ou marcadas as células cancerígenas, outras células do sistema imunológico são alertadas para destruir a célula. Você pode pensar em anticorpos monoclonais como semelhantes à tinta spray laranja que você pode ver em uma árvore doente. O rótulo é um sinal de que uma célula (ou uma árvore) deve ser removida.

Outro tipo de anticorpo monoclonal pode, em vez disso, ligar-se a um antígeno em uma célula cancerosa, a fim de impedir que um sinal de crescimento ganhe acesso. Nesse caso, seria como colocar uma chave em uma fechadura, para que outra chave - um sinal de crescimento - não pudesse se conectar. Os medicamentos Erbitux (cetuximab) e Vectibix (panitumumab) funcionam combinando-se e inibindo o receptor EFGR (um antígeno) nas células cancerígenas. Uma vez que o receptor EGFR é assim "bloqueado", o sinal de crescimento não pode se ligar e dizer à célula cancerígena para se dividir e crescer.

Um anticorpo monoclonal amplamente utilizado é o medicamento para linfoma Rituxan (rituximab). Esses anticorpos se ligam a um antígeno chamado CD20 - um marcador tumoral encontrado na superfície de linfócitos B cancerosos em alguns linfomas de células B.

Os anticorpos monoclonais estão atualmente aprovados para vários tipos de câncer. Exemplos incluem:

• Avastin (bevacizumab)
• Herceptin (trastuzumab)
• Rituxan (rituximab)
• Vectibix (panitumumab)
• Erbitux (cetuximab)
• Gazyva (obinutuzumab)

Outro tipo de anticorpo monoclonal é um anticorpo biespecífico. Esses anticorpos se ligam a dois antígenos diferentes. Uma marca a célula cancerosa e a outra trabalha para recrutar uma célula T e juntar as duas. Um exemplo é o Blincyto (blinatumomab).

Anticorpos Monoclonais Conjugados

Os anticorpos monoclonais acima funcionam isoladamente, mas os anticorpos também podem ser ligados a um medicamento de quimioterapia, substância tóxica ou uma partícula radioativa em um método de tratamento chamado anticorpos monoclonais conjugados . A palavra conjugada significa "anexado". Nessa situação, uma "carga útil" é entregue diretamente a uma célula cancerosa. Por ter um anticorpo ligado a um antígeno em uma célula cancerosa e entregar o "veneno" (droga, toxina ou partícula radioativa) diretamente à fonte, pode haver menos danos aos tecidos saudáveis. Alguns medicamentos desta categoria aprovados pelo FDA incluem:

• Kadcyla (ado-trastuzumab): este é um anticorpo monoclonal ligado a um medicamento quimioterápico para o tratamento do câncer de mama
• Adcetris (brentuximab vedotin ): este anticorpo também está ligado a um medicamento de quimioterapia
• Zevalin (ibritumomab tiuxetan): este anticorpo é ligado a uma partícula radioativa
• Ontak (denileucina difitox ): este medicamento combina um anticorpo monoclonal com uma toxina da bactéria que causa difteria

Inibidores do Ponto de Verificação Imune

Os inibidores do checkpoint imunológico funcionam removendo os freios do sistema imunológico.

Como observado acima, o sistema imunológico tem freios e contrapesos para que não tenha um desempenho superior ou tenha um baixo desempenho. A fim de evitar que ela sobrevenha o excesso de desempenho - e causar doença auto-imune - existem pontos de verificação inibitórios ao longo da via imune que são regulados, assim como os freios são usados ​​para desacelerar ou parar um carro.

Como mencionado acima, as células cancerosas podem ser complicadas e enganar o sistema imunológico. Uma maneira de fazer isso é através de proteínas de ponto de verificação. As proteínas do Checkpoint são substâncias usadas para suprimir ou retardar o sistema imunológico. Como as células cancerígenas surgem de células normais, elas têm a capacidade de produzir essas proteínas, mas usá-las de maneira anormal para escapar da detecção pelo sistema imunológico. PD-L1 e CTLA4 são proteínas do ponto de checagem que são expressas em maior número na superfície de algumas células cancerígenas. Em outras palavras, algumas células cancerígenas encontram uma maneira de usar essas "proteínas normais" de maneira anormal; Diferentemente de um adolescente que pode ter um pé no acelerador de um carro, essas proteínas colocam o pé no freio do sistema imunológico.

Medicamentos chamados inibidores de ponto de verificação podem se ligar a essas proteínas do ponto de checagem, como a PD-L1, essencialmente liberando os freios, para que o sistema imunológico possa voltar ao trabalho e combater as células cancerígenas.

Exemplos de inibidores de ponto de verificação sendo usados ​​atualmente incluem:

• Opdivo (nivolumab)
• Keytruda (pembrolizumab)
• Yervoy (ipilimumab)

A pesquisa está agora analisando os benefícios da combinação de dois ou mais medicamentos nessa categoria. Por exemplo, o uso de inibidores PD-1 e CTLA-4 juntos (Opdivo e Yervoy) está se mostrando promissor.

Transferência Celular Adotiva e Terapia Celular T CAR

As terapias com células adoptivas e células T CAR são métodos de imunoterapia que melhoram o nosso sistema imunitário. De maneira simplista, eles transformam nossas células de combate ao câncer em melhores combatentes aumentando sua capacidade de combate ou seus números.

Transferência Adoptiva de Células

Como observado anteriormente, uma das razões pelas quais nosso sistema imunológico não combate os grandes tumores é que eles são simplesmente superados e superados em número. Como analogia, você pode pensar em ter 10 soldados nas linhas de frente indo contra cem mil oponentes (células cancerígenas). Esses tratamentos aproveitam a ação de combate dos soldados, mas acrescentam mais soldados à linha de frente.

Com esses tratamentos, os médicos primeiro removem suas células T da região ao redor do tumor. Uma vez que as células T são coletadas, elas são cultivadas no laboratório (e ativadas com citocinas). Depois que eles são suficientemente multiplicados, eles são então injetados de volta em seu corpo. Este tratamento resultou na cura de algumas pessoas com melanoma.

Terapia de células T CAR

Continuando com a analogia do automóvel a partir de cima, a terapia de células T CAR pode ser pensada como um sistema imunológico "sintonizar". CAR significa o receptor de antígeno quimérico. Quimérico é um termo que significa "unido". Nesta terapia, um anticorpo é unido juntamente com (ligado a) um receptor de célula T.

Tal como acontece com a transferência de células adoptivas, as células T da região do seu tumor são primeiro recolhidas. Suas próprias células T são então modificadas para expressar uma proteína chamada de receptor de antígeno quimérico ou CAR. Esse receptor nas células T permite que eles se conectem a receptores na superfície das células cancerosas para destruí-los. Em outras palavras, ajuda suas células T a reconhecer as células cancerígenas.

Não existem ainda terapias com células T CAR que sejam aprovadas, mas estão sendo testadas em ensaios clínicos com resultados encorajadores, especialmente contra leucemia e melanoma.

Vacinas contra o câncer

As vacinas contra o câncer são imunizações que funcionam essencialmente por impulsionar a resposta imune ao câncer. Você pode ouvir falar de vacinas que podem ajudar a prevenir o câncer, como a hepatite B e o HPV, mas as vacinas de tratamento contra o câncer são usadas com um objetivo diferente - atacar um câncer já presente.

Quando você está imunizado contra, digamos, o tétano, seu sistema imunológico é exposto a uma pequena quantidade de tétano morto. Ao ver isso, seu corpo o reconhece como estranho, introduzindo-o a uma célula B (linfócito B) que então produz anticorpos. Se você está novamente exposto ao tétano, como se você pisasse com um prego enferrujado, seu sistema imunológico está preparado e pronto para atacar.

Existem algumas maneiras pelas quais essas vacinas são produzidas. As vacinas contra o câncer podem ser feitas usando células tumorais ou substâncias produzidas por células tumorais.

Um exemplo de vacina contra o câncer usado nos Estados Unidos é o Provenge (sipuleucel-T) para o câncer de próstata. Vacinas contra o câncer são atualmente testadas para vários tipos de câncer, bem como para prevenir a recorrência de câncer de mama.

Com câncer de pulmão, duas vacinas separadas, CIMAvax EGF e Vaxina (racotumomab-alum), foram estudadas em Cuba para o câncer de pulmão de não pequenas células. Estas vacinas, que foram encontradas para aumentar a sobrevida livre de progressão em algumas pessoas com câncer de pulmão de células não pequenas , estão começando a ser estudadas nos Estados Unidos também. Essas vacinas funcionam fazendo com que o sistema imunológico produza anticorpos contra os receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFR). O EGFR é uma proteína na superfície das células que é superexpressa em algumas pessoas com câncer de pulmão.

Vírus Oncolíticos

O uso de vírus oncolíticos tem sido referido analogamente como "dinamite para células cancerosas". Quando pensamos em vírus, geralmente pensamos em algo ruim. Vírus como o resfriado comum infectam nossas células entrando nas células, multiplicando-se e, eventualmente, fazendo as células explodirem.

Os vírus oncolíticos são usados ​​para "infectar" as células cancerígenas. Esses tratamentos parecem funcionar de algumas maneiras. Eles entram na célula cancerosa, multiplicam-se e fazem a célula explodir, mas também liberam antígenos na corrente sanguínea, o que atrai mais células imunes para atacar.

Não existem terapias com vírus oncolíticos aprovados nos Estados Unidos, mas estão sendo estudados em ensaios clínicos para vários tipos de câncer.

Citocinas (moduladores do sistema imunológico)

Os moduladores do sistema imunológico são uma forma de imunoterapia que está disponível há muitos anos. Estes tratamentos são referidos como "imunoterapia não específica". Em outras palavras, eles trabalham para ajudar o sistema imunológico a combater qualquer invasor, incluindo o câncer. Essas substâncias imunorreguladoras - citocinas - incluindo as interleucinas (ILs) e os interferons (IFNs) acentuam a capacidade das células imunes de combater o câncer.

Exemplos incluem IL-2 e IFN-alfa que são usados ​​para câncer de rim e melanomas entre outros cânceres.

Imunoterapia Adjuvante

O BCG é uma forma de imunoterapia adjuvante atualmente aprovada para o tratamento do câncer. BCG significa Bacillus Calmette-Guerin e é uma vacina usada em algumas partes do mundo como proteção contra a tuberculose. Também pode ser usado para tratar o câncer de bexiga. A vacina, em vez de ser administrada como uma imunização, é injetada na bexiga. Na bexiga, a vacina produz uma resposta inespecífica que ajuda a combater o câncer.

Efeitos colaterais

Uma das esperanças tem sido, porque a imunoterapia aborda especificamente o câncer, que esses tratamentos terão menos efeitos colaterais do que os medicamentos tradicionais de quimioterapia. Como todas as terapias contra o câncer, no entanto, os medicamentos de imunoterapia podem resultar em reações adversas, que variam dependendo da categoria de imunoterapia, bem como dos medicamentos específicos. De fato, uma das maneiras que esses efeitos são descritos é "qualquer coisa com um itis" - "itis" sendo o sufixo que significa inflamação.

O futuro

O campo da imunoterapia é excitante, mas ainda temos muito a aprender. Felizmente, a quantidade de tempo que leva para que esses novos tratamentos realmente sejam usados ​​para pessoas com câncer também está melhorando, enquanto no passado havia um longo período de tempo entre a descoberta de um medicamento e o tempo em que ele foi usado clinicamente. Com medicamentos como esses, nos quais as drogas são desenvolvidas observando questões específicas no tratamento do câncer, esse tempo de desenvolvimento é muitas vezes significativamente menor.

Como tal, o uso de ensaios clínicos também está mudando. No passado, os ensaios da fase 1 - os primeiros ensaios em que uma nova droga é testada em seres humanos - eram considerados mais um esforço de "última tentativa". Eles foram concebidos mais como um método de melhorar o atendimento médico para aqueles no futuro, em vez da pessoa que participa do estudo. Agora, esses mesmos testes podem oferecer a algumas pessoas a única oportunidade disponível para viver com a doença. Reserve um momento para aprender mais sobre os ensaios clínicos e sobre como as pessoas encontram os ensaios clínicos para o câncer .

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