Explorando Biomarcadores que Podem Predizer a Probabilidade de Seu Câncer Encolher
A ideia de usar o sistema imunológico de uma pessoa para combater o câncer não é novidade, mas levar esse conceito à prática médica tem sido uma batalha difícil.
A boa notícia é que, com o recente sucesso de medicamentos chamados inibidores do checkpoint imunológico , o uso de imunoterapia para tratar o câncer foi revitalizado. Agora, além de desenvolver mais inibidores do ponto de verificação imunológico, os pesquisadores estão encontrando maneiras de identificar melhor os melhores candidatos para esses medicamentos.
Em outras palavras, os especialistas querem reunir quais pacientes são mais propensos a se beneficiar deste tipo de imunoterapia, ou seja, cujo câncer é mais provável de encolher ou mesmo desaparecer como resultado deste tratamento.
As respostas não são diretas, então vale a pena dedicar algum tempo para entender os fundamentos dessa pesquisa avançada.
Resposta ao Bloqueio do Ponto de Verificação Imune: Biomarcadores
Pesquisadores estão investigando maneiras de identificar quais imunoterapias serão mais eficazes para cada paciente. Idealmente, um oncologista (um médico especializado no tratamento do câncer) gostaria de testar as células cancerosas de uma pessoa para um biomarcador (ou vários biomarcadores).
Esses biomarcadores poderiam prever a probabilidade de uma pessoa responder a uma imunoterapia específica. Desta forma, o tempo e o potencial para efeitos adversos não são desperdiçados em uma droga que já é conhecida por ser menos eficaz para esse tipo de célula cancerosa.
Três exemplos de biomarcadores de câncer que podem ajudar a prever a resposta de uma pessoa aos inibidores do checkpoint imunológico incluem:
- Expressão de PD-L1 (se as células dentro de um tumor expressam uma proteína chamada ligante de morte programado 1)
- Carga de mutação (se as células dentro de um tumor carregam altas taxas de mutações genéticas)
- Status de reparo incompatível (se as células dentro de um tumor são inadequadas ou inadequadas)
Vamos explorar esses três biomarcadores em mais detalhes.
Desta forma, você pode compreender um pouco da ciência por que um inibidor de ponto de verificação do sistema imunológico pode funcionar para uma pessoa e não para outra.
Expressão PD-L1
A PDL-1 é uma proteína expressa na superfície de algumas células cancerígenas. Sua finalidade é enganar o sistema imunológico a pensar que essas células cancerígenas são saudáveis ou "boas". Desta forma, o tumor evita um ataque do sistema imunológico - uma tática sorrateira, sofisticada e evasiva.
No entanto, existem agora medicamentos que bloqueiam o PD-L1 . Desta forma, o câncer é detectado pelo sistema imunológico, porque as células cancerosas perderam sua máscara, por assim dizer. As drogas que bloqueiam o PD-L1 são chamadas de inibidores do ponto de verificação do sistema imunológico e incluem:
- Tecentriq (atezolizumab): bloqueia PD-L1
- Bavencio (avelumab): bloqueia PD-L1
- Imfinzi (durvalumab): bloqueia PD-L1
Essas drogas têm sido úteis no tratamento de diversos tipos de câncer, como câncer de bexiga, câncer de pulmão de não pequenas células e câncer de pele de células de Merkel.
Existem também inibidores do ponto de verificação imunológico que bloqueiam a PD-1 (que se liga à PD-L1 e também pode ser expressa pelas células cancerígenas), e estes incluem:
- Opdivo (nivolumab): bloqueia PD-1
- Keytruda (pembrolizumab): bloqueia a PD-1
Pesquisas mostram que essas drogas são úteis no tratamento de cânceres como melanoma, câncer de pulmão de não pequenas células, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer de cabeça e pescoço e linfoma de Hodgkin.
Na busca por biomarcadores que determinariam a probabilidade de uma pessoa responder a uma das drogas acima, os pesquisadores começaram a testar células cancerígenas para PD-L1. De fato, enquanto a pesquisa mostra que a expressão de PD-L1 é o fator mais estreitamente relacionado com a resposta a um bloqueador de PD-L1 ou PD-1, mais pesquisas ainda precisam ser feitas.
Em outras palavras, a expressão de PD-L1 sozinha pode não ser um indicador suficiente para determinar se o câncer de uma pessoa irá encolher ou desaparecer com um dos medicamentos mencionados acima. Não é um biomarcador perfeito, mas é bom até agora.
Carga Mutacional
Além da expressão de PD-L1 em células cancerígenas, os pesquisadores estudaram a ligação entre a carga mutacional de um tumor e sua resposta a um inibidor do checkpoint imunológico.
Primeiro, para entender o que é uma carga de mutação, você precisa entender o que é uma mutação e como isso se relaciona com o câncer.
O que é uma mutação?
Uma mutação é uma mudança na sequência de DNA que forma um gene. As mutações podem ser hereditárias (significando que foram passadas de seus pais) ou adquiridas.
Com mutações adquiridas, a mutação está presente apenas nas células somáticas (todas as células do corpo, mas o óvulo e os espermatozóides), de modo que não podem ser passadas para a próxima geração. Mutações adquiridas podem ocorrer a partir de fatores ambientais, como dano solar ou tabagismo, ou de um erro que ocorre quando o DNA de uma célula está se copiando (chamado de replicação).
Como nas células normais, as mutações adquiridas também ocorrem em células cancerígenas, e certos tipos de câncer têm taxas mais altas de mutações do que outras. Por exemplo, dois tipos de câncer que apresentam um grande número de mutações somáticas são o câncer de pulmão , da exposição à fumaça de cigarro e o melanoma , da exposição ao sol.
O que é uma alta carga de mutação?
Há pesquisas que sugerem que tumores com altas taxas de mutações somáticas (maior carga mutacional) são mais propensos a responder a inibidores do checkpoint imunológico do que tumores com taxas mais baixas de mutações genéticas.
Isso faz sentido porque, com mais mutações, um tumor teoricamente seria mais reconhecível para o sistema imunológico de uma pessoa. Em outras palavras, é difícil se esconder com todas essas anormalidades na sequência genética.
De fato, essas novas seqüências gênicas acabam criando novas proteínas específicas do tumor chamadas neoantígenos. São esses neoantígenos que são esperançosamente reconhecidos pelo sistema imunológico e atacados (chamados de neoantígenos imunogênicos do câncer porque provocam uma resposta imune).
Status de reparo incompatível
O corpo humano passa por um processo de reparo constante para corrigir erros de DNA feitos durante a replicação celular. Esse processo para reparar erros de DNA é chamado de reparo de incompatibilidade.
Pesquisas sobre inibidores do checkpoint imunológico revelaram que o status de reparo do desemparelhamento de um tumor pode ser usado para prever a resposta de uma pessoa à imunoterapia. Especificamente, os tumores que são inadequados para reparo incompatível (significando que ambas as cópias do gene de reparo de incompatibilidade estão mutadas ou silenciadas) não podem reparar os erros de DNA.
Se as células cancerígenas têm uma capacidade diminuída de reparar danos no DNA, elas podem acumular muitas mutações que as tornam reconhecíveis para o sistema imunológico . Em outras palavras, elas começam a parecer cada vez mais diferentes das células normais (não-cancerosas).
Pesquisas mostram que os cânceres com deficiências no reparo de incompatibilidade contêm muitos glóbulos brancos que deixaram a corrente sanguínea para entrar no tumor - um sinal de uma resposta imunológica robusta e uma indicação de que esse câncer é muito mais vulnerável à imunoterapia.
Isto está em contraste com os cancros proficientes em reparação de emparelhamentos, com pouca infiltração de tumor de glóbulos brancos.
Câncer e o Sistema Imunológico: Uma Interação Complexa
O surgimento de imunoterapias que têm como alvo as proteínas do checkpoint trouxe entusiasmo e esperança àqueles que tratam e sobrevivem ao câncer. Mas dado o imperfeito biomarcador da expressão de PD-L1, outros biomarcadores confiáveis precisam ser identificados e investigados. Embora a carga mutacional e a incompatibilidade de reparo de DNA sejam ótimos inícios, os testes ainda precisam ser validados para uso em pacientes.
Com isso, determinar a chance de uma pessoa reagir a uma imunoterapia específica provavelmente virá de uma análise de vários tipos de dados - o perfil genético do tumor, por assim dizer.
Uma palavra de
Em uma nota final, é importante não ficar muito atolado com os detalhes complexos apresentados aqui.
Em vez disso, por favor, entenda que, embora promissores e extremamente empolgantes, os inibidores do ponto de verificação do sistema imunológico só são aprovados pela FDA para tratar tipos específicos e estágios do câncer. Eles podem ou não ser a resposta para você ou para um ente querido, mas demonstram um tremendo progresso no desenvolvimento de novos tratamentos para o câncer. De qualquer maneira, fique esperançoso e continue sua jornada resiliente.
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