No verão de 2017, os pesquisadores relataram os resultados do estudo CANTOS, no qual o tratamento com o medicamento antiinflamatório canakinumab (Illaris, Novartis) reduziu significativamente o risco de eventos cardiovasculares maiores em pessoas que estavam em alto risco.
A maioria dos especialistas acredita que o CANTOS será lembrado como um teste de referência, uma vez que constitui a primeira evidência clínica realmente sólida de que a terapia medicamentosa especificamente voltada para a redução da inflamação pode melhorar os desfechos cardíacos.
Identificar a inflamação como um novo alvo para o tratamento preventivo é certamente uma razão para o otimismo, e podemos esperar que uma grande quantidade de pesquisas agora seja focada nessa direção. No entanto, também devemos duvidar que o medicamento específico usado no estudo CANTOS - o canacinumabe - venha a se tornar uma importante opção de tratamento para pessoas com risco cardiovascular elevado.
Inflamação e Aterosclerose
Sabe-se há décadas que a inflamação desempenha um papel na aterosclerose e, especificamente, que as células inflamatórias são uma característica proeminente das placas ateroscleróticas. Dentro dessas placas, os macrófagos (um tipo de glóbulo branco) que absorveram o colesterol LDL oxidado liberam uma série de substâncias inflamatórias, provocando inflamação. Acredita-se há anos que esta inflamação ajuda a levar ao crescimento da placa e até mesmo à ruptura da placa. A ruptura de uma placa pode ser fatal. Ruptura da placa é geralmente o evento que finalmente desencadeia a síndrome coronariana aguda , levando a angina instável ou um ataque cardíaco .
Há também evidências de ensaios clínicos que sugerem fortemente que a inflamação é importante para determinar o resultado de uma pessoa com aterosclerose. Em particular, níveis sangüíneos elevados de dois marcadores de inflamação - proteína C-reativa (PCR) e interleucina-6 - estão associados a um risco aumentado de ataques cardíacos e outros eventos cardiovasculares.
Além disso, estudos mostraram que as estatinas - famosas pela redução dos níveis de colesterol, mas que também reduzem a inflamação - são efetivas na melhora dos desfechos clínicos de indivíduos de alto risco com níveis elevados de PCR, mesmo quando os níveis de colesterol não são particularmente elevados. (Muitos especialistas acreditam que é porque as estatinas fazem muito mais do que “simplesmente” reduzir o colesterol, o que as torna exclusivamente eficazes na redução do risco cardiovascular. Leia sobre o que torna as estatinas “diferentes”. )
No entanto, até o estudo CANTOS, nenhum estudo clínico jamais demonstrou que a redução da inflamação vascular, sem também reduzir os níveis de colesterol, melhorasse os desfechos clínicos.
O Julgamento CANTOS
O ensaio CANTOS aproveitou uma droga única que visa um componente específico da resposta inflamatória. O canacinumabe é um anticorpo monoclonal que inibe a interleucina-1b, uma citocina que é criticamente importante na via inflamatória relacionada à interleucina-6. O canacinumab foi aprovado durante vários anos para o tratamento de certos distúrbios reumatológicos graves, mas nunca foi utilizado para tratar doenças cardiovasculares.
No estudo CANTOS, mais de 10.000 pessoas que sobreviveram a ataques cardíacos, e que tinham níveis elevados de PCR no sangue, foram randomizados para receber injeções de canakinumab ou placebo.
Após uma média de 3,7 anos de acompanhamento, as pessoas que foram randomizadas para receber injeções de 150 mg de canacinumabe (mas não aquelas que receberam ou 50 mg ou 300 mg) tiveram um risco estatisticamente reduzido de eventos cardiovasculares (medido por um desfecho composto). consistindo em ataque cardíaco não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte cardiovascular). A mortalidade geral não foi afetada pelo canacinumab.
O benefício alcançado com injeções de 150 mg, embora estatisticamente significativo, foi de magnitude relativamente pequena e de importância clínica marginal. No grupo placebo, houve 4,11 eventos clínicos por 100 pessoas-ano, contra 3,86 eventos por 100 pessoas-ano em pessoas que receberam 150 mg de canacinumab.
Em outras palavras, a redução absoluta no risco na população do estudo foi inferior a 1% após quase quatro anos de tratamento. Embora esse nível de benefício não seja muito impressionante, ele ainda é estatisticamente significativo. Assim, os resultados do estudo CANTOS indicam claramente, pela primeira vez, que a terapia anti-inflamatória pode melhorar os resultados cardiovasculares em indivíduos de alto risco.
Vale ressaltar novamente que o canacinumabe não é um medicamento anti-inflamatório comum. Em vez disso, é direcionado a um aspecto particular e único da cascata inflamatória. Não está claro se as drogas que afetam outros aspectos da inflamação também seriam benéficas. De fato, sabe-se que os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs) parecem piorar o risco cardiovascular. Assim, o aparente benefício cardiovascular observado com o canacinumab não se aplica a outros medicamentos anti-inflamatórios.
Como uma nota lateral, as pessoas no estudo CANTOS que receberam canakinumab foram observadas como tendo um risco reduzido de morte por câncer de pulmão - outra condição na qual se acredita que a inflamação desempenha um papel proeminente. Assim, o estudo CANTOS também abriu um novo caminho para pesquisas sobre inflamação e câncer.
O principal acontecimento adverso observado com o canacinumab no ensaio CANTOS foi um aumento pequeno, mas estatisticamente significativo, na mortalidade devido a infeções. Como uma resposta inflamatória robusta é frequentemente necessária no combate a infecções, esse achado não foi uma grande surpresa.
O que tudo isso significa
É duvidoso que o estudo CANTOS levará ao uso generalizado de canakinumab para reduzir eventos cardiovasculares em pessoas que estão em alto risco. Não só o benefício clínico real do canakinumab parece muito marginal, mas também esta droga é extraordinariamente cara. O tratamento atual com canakinumab, em pessoas com condições reumatológicas severas, custa cerca de US $ 200.000 por ano. O grau modesto de benefício cardiovascular observado no estudo CANTOS quase certamente não justificará o uso de um medicamento tão caro.
Portanto, muito provavelmente, o significado do estudo CANTOS não é que ele identificou uma nova terapia preventiva específica para doenças cardíacas, mas sim que identificou um novo alvo para a pesquisa.
Até agora, a redução do risco cardiovascular com medicação tem sido limitada à redução do colesterol (principalmente com estatinas) e, talvez, à inibição da trombose (com aspirina ). Parece agora, muito mais claramente do que nunca, que a supressão de aspectos específicos da resposta inflamatória dentro dos vasos sanguíneos também pode reduzir a incidência de catástrofes cardiovasculares.
Podemos esperar que as empresas farmacêuticas aproveitem rapidamente essa nova abordagem terapêutica e aumentem consideravelmente o desenvolvimento de outros agentes capazes de mitigar a inflamação vascular. Se esse esforço der certo como o que muitos especialistas prevêem agora, o estudo CANTOS será, de fato, considerado um grande avanço no tratamento de doenças cardiovasculares - quer o uso do canacinumabe se torne comum ou não.
Uma palavra de
Parece agora virtualmente certo que a inflamação desempenha um papel importante no desenvolvimento da aterosclerose e no resultado de pessoas que têm doença vascular aterosclerótica. O estudo CANTOS demonstrou que a terapia direcionada direcionada a aspectos específicos da resposta inflamatória pode melhorar significativamente o desfecho de pessoas com alto risco.
Embora o canacinumabe - a droga empregada no estudo CANTOS - possa nunca ter uso disseminado para doenças cardiovasculares, os pesquisadores agora estabeleceram um novo caminho para o tratamento desta doença. Nos próximos anos, podemos esperar ouvir muito mais sobre a inflamação como causa da aterosclerose e sobre novas terapias destinadas a suprimir essa inflamação.
> Fontes:
> Libby P, PM Ridker, Hansson GK, Rede Transatlântica Leducq sobre Aterotrombose. Inflamação na aterosclerose: da fisiopatologia à prática. J Am Coll Cardiol 2009; 54: 2129.
> Ridker PM, Everett BM, Thuren T, e outros. Terapia anti-inflamatória com Canakinumab para doença aterosclerótica. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1707914.
> Weber C, Noels H. Aterosclerose: Patogenia Atual e Opções Terapêuticas. Nat Med 2011; 17: 1410.