Múltiplas estratégias necessárias para prevenir, erradicar a infecção
A história do desenvolvimento de vacinas contra o HIV tem sido marcada por vários contratempos e decepções, com cada aparente "avanço" apresentando ainda mais desafios e obstáculos a serem superados. Muitas vezes parece que, para um passo à frente dos pesquisadores, um obstáculo imprevisto os coloca de volta em um ou mesmo dois passos.
De certa forma, é uma avaliação justa, dado que ainda temos que ver uma vacina candidata viável.
Por outro lado, os cientistas têm, de fato, feito enormes progressos nos últimos anos, ganhando uma visão maior da complexa dinâmica da infecção pelo HIV e da resposta do corpo a essa infecção. Esses avanços são tão agitados que alguns acreditam agora que uma vacina pode ser possível nos próximos 15 anos (entre eles, Françoise Barré-Sinoussi, co-descobridora do Prêmio Nobel e do HIV).
Se tal vacina será acessível, segura e fácil de administrar e distribuir para uma população mundial, ainda não se sabe. Mas o que sabemos com certeza é que uma série de barreiras-chave precisarão ser resolvidas se algum desses candidatos for além da fase de prova de conceito.
3 maneiras pelas quais o HIV incentiva os esforços de vacinação
Do ponto de vista mais fundamental, os esforços para desenvolver uma vacina contra o HIV foram prejudicados pela diversidade genética do próprio vírus. O ciclo de replicação do HIV não é apenas rápido (pouco mais de 24 horas), mas é propenso a erros freqüentes, produzindo cópias mutadas de si mesmo que se recombinam em novas cepas à medida que o vírus é transmitido de pessoa para pessoa.
O desenvolvimento de uma única vacina capaz de erradicar mais de 60 cepas dominantes, bem como a multiplicidade de cepas recombinantes - e em nível global - torna-se ainda mais desafiadora quando as vacinas convencionais só podem proteger contra um número limitado de cepas virais.
Em segundo lugar, lutar contra o HIV exige uma resposta robusta do sistema imunológico, e isso de novo quando os sistemas falham.
Tradicionalmente, glóbulos brancos especializados chamados células T CD4 iniciam a resposta sinalizando células assassinas para o local da infecção. Ironicamente, essas são as próprias células que o HIV alveja para infecção. Ao fazer isso, o HIV prejudica a capacidade do corpo de se defender à medida que a população de CD4 é sistematicamente esgotada, resultando na eventual quebra das defesas chamada exaustão imunológica .
Finalmente, a erradicação do HIV é frustrada pela capacidade do vírus de se esconder das defesas imunológicas do corpo. Logo após a infecção, enquanto outro HIV está circulando livremente na corrente sanguínea, um subconjunto de vírus (chamado provírus ) incorpora-se em santuários celulares ocultos (chamados de reservatórios latentes ). Uma vez dentro dessas células, o HIV é protegido contra a detecção. Em vez de infectar e matar a célula hospedeira, o HIV latente simplesmente se divide ao lado do hospedeiro com seu material genético intacto. Isso significa que mesmo se o HIV livre circulante for erradicado, o vírus "oculto" terá potencial para reagir e iniciar a infecção novamente.
Barreiras para superar
Tornou-se claro nos últimos anos que a superação desses obstáculos exigirá uma estratégia multifacetada e que uma abordagem única dificilmente alcançará as metas necessárias para desenvolver uma vacina esterilizante.
Os principais componentes dessa estratégia teriam, portanto, que ser abordados:
- maneiras de neutralizar a multiplicidade de cepas genéticas do HIV
- maneiras de induzir a resposta imune apropriada necessária para proteção
- maneiras de manter a integridade do sistema imunológico
- maneiras de limpar e matar vírus latentes
Progresso está sendo feito em muitas dessas estratégias propostas, com níveis variados de eficácia e sucesso, e pode ser definido da seguinte forma:
Estimulando uma Resposta Imune "Amplamente Neutralizadora"
Entre as pessoas que vivem com o HIV, existe um subconjunto de indivíduos conhecidos como controladores de elite (ECs) que parecem ter uma resistência natural ao HIV .
Nos últimos anos, os cientistas começaram a identificar as mutações genéticas específicas que eles acreditam conferir a essa resposta natural e protetora. Entre eles está um subconjunto de proteínas defensivas especializadas conhecidas como anticorpos amplamente neutralizantes (ou bNAbs) .
Anticorpos defendem o corpo contra um agente causador de doença específico (patógeno). A maioria é de anticorpos não amplamente neutralizantes, o que significa que eles matam apenas um ou vários tipos de patógenos. Por outro lado, os bNAbs têm a capacidade de matar um amplo espectro de variantes do HIV - até 90% em alguns casos - limitando assim a capacidade do vírus de infectar e se espalhar.
Até o momento, os cientistas ainda precisam identificar um meio eficaz de induzir uma resposta do bNAb a níveis em que possa ser considerado protetor, e que tal resposta provavelmente levaria meses ou mesmo anos para se desenvolver. Para complicar ainda mais, o fato de ainda não sabermos se a estimulação desses bNAbs pode ser prejudicial - se eles podem agir contra as próprias células do corpo e negar qualquer benefício que o tratamento possa ter.
Com isso dito, muito foco está sendo colocado na inoculação direta de um bNAbs em pessoas com infecção por HIV estabelecida. Um desses bNAb, conhecido como 3BNC117, parece não apenas bloquear a infecção de novas células, mas também limpar as células infectadas pelo HIV. Tal abordagem pode um dia permitir uma abordagem alternativa ou complementar à terapia para pessoas já infectadas com o vírus.
Manutenção ou Restauração da Integridade Imune
Mesmo que os cientistas conseguissem induzir efetivamente a produção de bnAbs, provavelmente exigiria uma resposta imunológica robusta. Isso é considerado um grande desafio, já que o próprio HIV causa depleção imunológica ao matar ativamente as células T CD4 "ajudantes".
Além disso, a capacidade do corpo de combater o HIV com as chamadas células T CD8 "assassinas" gradualmente diminui ao longo do tempo, à medida que o corpo sofre o que é conhecido como exaustão imunológica . Durante uma infecção crônica, o sistema imunológico se regulará constantemente para garantir que não seja superestimulado (causando doença auto-imune) ou subestimado (permitindo que os patógenos se espalhem sem impedimentos).
Particularmente durante a infecção pelo HIV a longo prazo, a subativação pode resultar quando as células CD4 são progressivamente eliminadas e o corpo se torna menos capaz de identificar o patógeno (uma situação semelhante à dos pacientes com câncer). Quando isso acontece, o sistema imunológico, inadvertidamente, "põe os freios" em uma resposta apropriada, tornando-o cada vez menos capaz de se defender.
Cientistas da Universidade Emory começaram a explorar o uso de anticorpos clonados chamados ipilimumab , que podem ser capazes de "liberar os freios" e revigorar a produção de células T CD8.
Uma das pesquisas mais entusiasticamente recebidas, atualmente em testes de primatas, envolve o uso da "concha" deficiente de um vírus herpes comum chamado CMV no qual são inseridos fragmentos não causadores de doenças do SIV (a versão primata do HIV). . Quando os indivíduos são inoculados com o CMV geneticamente alterado, o corpo respondeu à infecção "simulada" acelerando a produção de células T CD8 para combater o que eles acreditam ser o SIV.
O que torna o modelo CMV particularmente atraente é o fato de que o vírus do herpes não é eliminado do corpo, como um vírus frio, mas continua se repetindo. Se isso confere proteção imunológica a longo prazo ainda precisa ser determinado, mas fornece uma convincente prova de conceito.
Eliminando e matando o HIV latente
Um dos maiores obstáculos para o desenvolvimento de uma vacina contra o HIV é a velocidade com que o vírus é capaz de estabelecer reservatórios latentes para escapar da detecção imune. Acredita-se que isso pode acontecer com rapidez de quatro horas em caso de transmissão do sexo anal - movendo-se rapidamente do local da infecção para os nódulos linfáticos - até quatro dias em outros tipos de transmissão sexual ou não sexual .
Até o momento, não estamos totalmente seguros de quão extensos ou grandes esses reservatórios possam ser, nem seu potencial de causar um rebote viral (isto é, um retorno do vírus) naqueles considerados inocentes da infecção.
Algumas das pesquisas mais agressivas de hoje envolvem a chamada estratégia do "kick-kill" usando agentes estimulantes que podem "expulsar" o HIV latente do esconderijo, permitindo assim que um agente secundário ou estratégia "mate" o vírus recém-exposto.
Neste sentido, os cientistas tiveram algum sucesso usando drogas chamadas inibidores de HDAC, que têm sido tradicionalmente usados para tratar a epilepsia e transtornos de humor. Embora os estudos tenham mostrado que as novas drogas HDAC são capazes de "acordar" o vírus latente, nenhuma ainda conseguiu limpar os reservatórios ou mesmo reduzir seu tamanho. As esperanças estão atualmente sendo atribuídas ao uso combinado de HDAC e outros novos agentes farmacológicos (incluindo o PEP005 , usado para tratar um tipo de câncer de pele relacionado ao sol).
Mais problemático, no entanto, é o fato de que os inibidores de HDAC podem potencialmente causar toxicidade e a supressão das respostas imunes. Como resultado, os cientistas também estão olhando para uma classe de medicamentos, chamados de agonistas de TLA, que parecem ser capazes de estimular uma resposta imune, em vez de "chocar" o vírus para fora do esconderijo. Estudos iniciais com primatas têm sido promissores, com não apenas uma redução mensurável dos reservatórios latentes, mas um aumento significativo na ativação das células "killer" CD8.
> Fontes:
> Rubens, M .; Ramamoorthy, V .; Saxena, A .; et al. "Vacina contra o HIV: avanços recentes, obstáculos atuais e direções futuras". Journal of Immunology Research. 25 de abril de 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Markowitz, M. "Estudo de Controle do HIV Elite (MMA-0951)." A Universidade Rockefeller; New York, NY; 9 de fevereiro de 2011.
> Schoofs, T .; Klein, F .; Braunschweig, M; et al. "A terapia do HIV-1 com o anticorpo monoclonal 3BNC117 induz respostas imunes do hospedeiro contra o HIV-1." Ciência. 5 de maio de 2016; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Jones, R .; O'Connor, R .; Mueller, S .; et al. "Inibidores da histona desacetilase prejudicam a eliminação de células infectadas pelo HIV por linfócitos T citotóxicos . " PLoS Pathogens . 14 de agosto de 2014; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M; Santra, S .; Vandergrift, N; et al. "Receptores Toll-Like 7/8 (TLR7 / 8) e TLR9 Cooperam para Melhorar as Respostas do Anticorpo do Envelope do HIV-1 em Macacos Rhesus." Jornal de Virologia. Março 2014; 88 (6): 3329-3339.