Pesquisadores explorando novas estratégias de combinação para erradicar o HIV
Foi em 1984, quando a então secretária de Saúde e Serviços Humanos, Margaret Heckler, previu ousadamente que uma vacina contra a Aids "estaria pronta para ser testada em cerca de dois anos".
Agora, com mais de 35 anos de epidemia, ainda precisamos ver algo próximo a um candidato viável, seja para prevenir a transmissão viral ou para fornecer às pessoas com HIV a capacidade de controlar o vírus sem o uso de drogas.
Isso significa necessariamente que não chegamos a lugar nenhum em todo esse tempo? Embora possa parecer assim, com uma série aparentemente interminável de falhas públicas, a verdade é que tínhamos muito poucas ferramentas nos anos 80 e 90 para desvendar os segredos genéticos do vírus.
Hoje, com cada vez mais dessas ferramentas à nossa disposição - da microscopia eletrônica 3D avançada à edição genética de próxima geração - estamos mais perto de encontrar a cura elusiva para o HIV?
Desafios e Limitações da Pesquisa Inicial
O fato é que, mesmo em 1984, os pesquisadores estavam bem conscientes dos desafios que enfrentavam no desenvolvimento de uma vacina eficaz. Em um relatório do Congresso submetido pelo Escritório de Avaliação Tecnológica, os pesquisadores observaram que:
"Nem vacinas de vírus vivos para a Aids, nem preparações inativadas inteiras contendo o material genético do vírus da Aids, atualmente prometem muito" , acrescentando que "se as mutações genéticas (do HIV) forem significativas o suficiente ... será difícil desenvolver uma vacina eficaz ".
Somando-se ao dilema estava o fato de que muitas das tecnologias necessárias para desenvolver uma vacina eram em grande parte experimentais na época, particularmente as técnicas de DNA recombinante usadas na pesquisa moderna de vacinas.
Mas mesmo com essas falhas iniciais, os pesquisadores ganharam muito conhecimento sobre a limitação do design tradicional de vacinas,
- que as chamadas vacinas "mortas por completo" (nas quais o HIV é fisicamente destruído por antibióticos, produtos químicos, calor ou radiação) não estimulam uma resposta imunológica relevante.
- que simplesmente ativar a imunidade natural do corpo é insuficiente, já que o HIV mata as próprias células que orquestram uma resposta imune ( células T CD4 ), deixando o corpo incapaz de montar uma defesa eficaz.
- que a alta taxa de mutação fornece ao HIV uma enorme diversidade genética que torna a criação de uma única vacina - uma que neutralize todas as variantes variantes do HIV - incrivelmente difícil, se não impossível.
A ascensão das vacinas terapêuticas
Nas últimas décadas, muita pesquisa tem se concentrado no desenvolvimento de vacinas terapêuticas. Em suma, se uma vacina candidata não for capaz de prevenir completamente a infecção, ela pode retardar ou até impedir a progressão da doença naqueles já infectados. Para que uma vacina terapêutica seja considerada eficaz, as autoridades sugerem que ela deveria interromper pelo menos 50% das infecções naquelas inoculadas.
Nós nos aproximamos desse alvo nos últimos anos, nenhum mais do que o teste RV144 em 2009. Este estudo tailandês, que combinou duas vacinas candidatas diferentes (ambas com desempenho insatisfatório), demonstrou uma modesta redução de 31% nas infecções. entre os participantes no grupo da vacina versus aqueles no grupo placebo.
Esse teste foi logo seguido pelo RV505 , que deveria ampliar esses resultados combinando uma vacina "primária" com uma vacina "impulsionadora" alojada dentro de um adenovírus deficiente (um tipo comum de vírus associado a um resfriado). Mas, em vez disso, o estudo foi interrompido prematuramente em abril de 2013, quando foi relatado que mais participantes da vacina estavam infectados do que os participantes não vacinais.
Na sequência, muitos na comunidade de pesquisa expressaram preocupações sobre o vazio deixado pelo RV505, sugerindo que poderia muito bem atrasar as iniciativas de vacina por décadas.
Qual é o futuro da pesquisa de vacinas contra o HIV?
Apesar do fracasso do RV505, um número de ensaios menores continuaram a investigar várias estratégias de iniciação / reforço.
O primeiro deles, o RV305 , recrutou 167 participantes HIV-negativos do estudo RV144 anterior, na Tailândia. O objetivo da pesquisa é determinar se as inoculações de reforço adicionais aumentarão a proteção além da marca de 31%.
Um segundo estudo, conhecido como RV306 , investigará a eficácia de diferentes tipos de vacinas de reforço quando usado em conjunto com as vacinas RV144 originais.
Enquanto isso, grande parte da pesquisa recente tem se concentrado nas chamadas estratégias de "kick-kill". A abordagem combinada tem como objetivo usar agentes especializados em drogas para eliminar o HIV de seus reservatórios celulares ocultos, enquanto um segundo agente (ou agentes) efetivamente mata o vírus de livre circulação.
Houve alguns sucessos na limpeza dos reservatórios virais, incluindo o uso de inibidores de HDAC (um tipo de medicamento classificado como antipsicótico). Embora tenhamos muito a aprender sobre o quão difundidos esses reservatórios ocultos podem ser, a abordagem parece promissora.
Da mesma forma, os cientistas fizeram avanços no desenvolvimento de agentes imunológicos capazes de estimular a defesa imunológica natural do corpo. Fundamental para essa estratégia são os chamados anticorpos neutralizantes amplos (bNabs) - proteínas especializadas capazes de efetuar a erradicação de uma ampla gama de subtipos de HIV (em oposição a anticorpos neutralizantes não amplamente capazes de matar uma cepa).
Ao estudar os controladores de elite do HIV (indivíduos com uma resistência inata ao HIV), os cientistas foram capazes de identificar e estimular a produção de um número promissor de bNAbs. No entanto, a questão central permanece: o cientista pode estimular uma ampla resposta para matar o HIV sem ferir o indivíduo infectado? Até o momento, os avanços foram promissores, embora modestos.
Em sua totalidade, esses ensaios são considerados significativos, pois baseiam-se em lições aprendidas de falhas anteriores de vacinas, a saber:
- O fracasso nem sempre significa derrota. A vacina AIDVAX, que falhou em dois testes em humanos em 2003, foi reutilizada com sucesso como uma vacina "impulsionadora" para o estudo RV144.
- 50 por cento não está fora do nosso alcance. Na verdade, o estudo tailandês mostrou que a taxa de eficácia das vacinas era mais de 60% no primeiro ano, diminuindo progressivamente com o passar do tempo. Isso sugere que inoculações adicionais ou estratégias de reforço podem fornecer proteção maior e mais durável.
- Precisamos encontrar maneiras de "limitar a concorrência". Pesquisas recentes mostraram que anticorpos competidores podem estar no centro da falha do RV505. A modelagem genética sugere que as vacinas não apenas estimularam a produção de anticorpos da imunoglobulina G (IgG), como planejado, mas também estimularam o aumento dos anticorpos da imunoglobulina A (IgA), o que amorteceu o efeito protetor. Encontrá-los significa superar ou esse efeito competitivo provavelmente será o maior desafio no futuro.
- É provável que não encontremos uma única vacina. A maioria dos especialistas concorda que pode ser necessária uma abordagem combinada para a erradicação do HIV ou para uma "cura" terapêutica. Combinando abordagens imunológicas e vacinais tradicionais, muitos acreditam que podemos encurralar o HIV, tanto em sua capacidade de infectar quanto em sua capacidade de se esconder da detecção.
A pesquisa de vacinas vale os bilhões que estão sendo gastos?
No momento em que os fundos de HIV estão sendo encolhidos ou redirecionados, alguns começaram a questionar se a abordagem incremental - reunir evidências lentamente por tentativa e erro - garante os US $ 8 bilhões já gastos em pesquisa de vacinas. Alguns acreditam que seja um desperdício de recursos humanos e financeiros, enquanto outros, como Robert Gallo , argumentam que os atuais modelos de vacina não são fortes o suficiente para garantir uma abordagem incremental.
Por outro lado, à medida que começamos a entender mais sobre a imunidade mediada por células e a estimulação de anticorpos amplamente neutralizantes, outros acreditam que o conhecimento pode ser prontamente aplicado a outras facetas da pesquisa sobre o HIV.
Em uma entrevista de 2013 com o jornal The Guardian , Françoise Barre-Sinoussi , creditada como co-descobridora do HIV, expressou confiança de que uma cura funcional pode estar à vista dentro dos "próximos 30 anos".
Quer a previsão aumente as expectativas ou diminua a esperança, é claro que seguir em frente é a única opção real. E que o único fracasso real é aquele do qual não aprendemos nada.
> Fontes:
> Escritório de Avaliação Tecnológica. "Revisão da Resposta do Serviço de Saúde Pública à AIDS." Washington, DC: Congresso dos EUA; Fevereiro de 2005: p. 28. Número do Cartão de Catálogo da Biblioteca do Congresso 85-600510.
> Rerks-Ngarm, S .; Pitisuttithum, P .; Nitayaphan, S .; et al. "Vacinação com ALVAC e AIDSVAX para prevenir a infecção pelo HIV-1 na Tailândia." New England Journal of Medicine. 3 de dezembro de 2009; 361 (23): 2209-20.
> Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID). "O NIH descontinua as imunizações no estudo da vacina contra o HIV". Washington, DC: Institutos Nacionais de Saúde (NIH). 25 de abril de 2013.
> Programa Militar de Pesquisa em HIV dos EUA (MHRP). "RV145 Follow-up Study RV305 começa na Tailândia." Centro Médico Walter Reed, Washington, DC; Lançamento de Mídia: 11 de abril de 2012.
> Iniciativa Internacional de Vacina contra a Aids (IAVI). "Progresso no caminho para uma vacina contra a AIDS". Nova Iorque, Nova Iorque; Lançamento de Mídia: junho de 2012.
> Tomaras, G. "A vacina contra o HIV-1 E103 induziu especificidades de anticorpos IgA e IgG." Jornal das Síndromes de Imunodeficiência Adquiridas. Abril de 2013; 62 (1): 52.
MacNeil, J; Johnson, M; Birx, D; e Traumont, E. "Julgamento de Vacinas contra o HIV Justificado". Ciência. 13 de fevereiro de 2004: 303 (5660): 961.
> Connor, S. "A cura para o HIV é agora uma possibilidade realista". O Independente. Publicado em 19 de maio de 2013.