Bifosfonatos e Denosumabe para Metástase Óssea e Terapia Adjuvante
Câncer que se espalhou para os ossos (metástases ósseas) é muito comum e pode causar muita dor e incapacidade relacionada a fraturas e outras complicações. Nos últimos anos, os medicamentos chamados agentes modificadores dos ossos têm sido recomendados para muitos tipos de câncer no tratamento de metástases ósseas assim que são diagnosticados. Nesse cenário, essas drogas não apenas reduzem o risco de fraturas, mas podem, em alguns casos, melhorar a sobrevida.
Como benefício secundário, ambas as categorias de drogas modificadoras dos ossos têm propriedades anticancerígenas. O que você precisa saber sobre drogas como Zometa e denosumabe se você está vivendo com câncer metastático?
Metástases Ósseas vs. Câncer Ósseo
Quando as pessoas ouvem sobre o câncer nos ossos, isso pode ser muito confuso. Na maioria das vezes, quando as pessoas falam sobre "câncer ósseo", estão se referindo a metástases ósseas; cânceres que começaram em outra região do corpo e se espalharam para os ossos. Embora essas pessoas possam usar o termo "câncer ósseo", os cânceres que se espalham para os ossos não são considerados cânceres ósseos. Por exemplo, um câncer de mama que se espalhou para os ossos não é chamado de câncer ósseo, mas "câncer de mama metastático para ossos" ou câncer de mama com metástases ósseas. O câncer ósseo primário é muito menos comum que as metástases ósseas. Sob o microscópio, o câncer de osso mostraria células ósseas cancerosas. Em contraste, com metástases ósseas, as células cancerígenas no osso são o mesmo tecido que o câncer original; células cancerosas da mama no caso de câncer de mama, células pulmonares cancerosas no osso (com câncer de pulmão) e assim por diante.
Com câncer ósseo primário, geralmente há um único tumor em um osso. Com metástases ósseas, muitas vezes há evidências de câncer em diferentes áreas de um osso ou em vários ossos diferentes.
Cancros que podem se espalhar para os ossos
Existem muitos tipos de câncer que podem se espalhar para os ossos, sendo os mais comuns o câncer de mama, o câncer de pulmão, o câncer de próstata e o mieloma múltiplo.
Outros tipos de câncer que podem se espalhar para os ossos incluem câncer de rim, câncer de estômago, câncer de bexiga, câncer de útero, câncer de tireóide e câncer colorretal.
As metástases ósseas ocorrem em cerca de 70% das mulheres com câncer de mama metastático (os ossos são o local mais comum de metástases) e as metástases ósseas do câncer de mama são uma causa significativa de dor e incapacidade para essas mulheres (e homens). Para muitas dessas pessoas, as metástases ósseas são o primeiro sinal de que o câncer recorreu após anos ou mesmo décadas de remissão. Alguns dos tratamentos hormonais usados para o câncer de mama (como os inibidores da aromatase) podem levar à perda óssea, agravando ainda mais o problema. Os ossos mais comuns nos quais o câncer de mama se espalha são a coluna, as costelas, a pélvis e os ossos das coxas e dos braços.
Metástases ósseas de câncer de pulmão também são comuns, afetando cerca de 30 a 40 por cento das pessoas com câncer de pulmão avançado. Os ossos mais comumente afetados são a coluna vertebral, a pelve e os ossos da perna e do braço. O câncer de pulmão é bastante singular na medida em que metástases podem ocorrer nos ossos das mãos e dos pés. Entre as pessoas com metástases ósseas de câncer de pulmão, 22 a 59 por cento experimentarão um "evento relacionado ao esqueleto", como uma fratura.
As metástases ósseas também são comuns no câncer de próstata avançado . Tal como acontece com as mulheres com câncer de mama, os tratamentos hormonais com terapia de privação androgênica também podem enfraquecer os ossos. Quatro em cada cinco homens com câncer de próstata metastático terão metástases nos ossos. O local comum das metástases são os quadris, a coluna e os ossos pélvicos.
Metástases ósseas de mieloma múltiplo também são comuns. Em um raio-x, os ossos assumem uma aparência comido por traças. Quando o mieloma múltiplo invade os ossos, as células cancerosas inibem as células produtoras de osso (osteoblastos) e estimulam as células ósseas que quebram os ossos (osteoclastos). O mieloma múltiplo é geralmente encontrado em ossos maiores, como a coluna vertebral, o crânio, a pelve, as costelas e os ossos maiores das pernas.
Tipos de metástases ósseas
Existem dois tipos principais de metástases ósseas: osteolítica e osteoblástica. Com metástases osteolíticas, o tumor causa a quebra (lise) do osso. Metástases osteolíticas são vistas com mieloma múltiplo, bem como tumores sólidos, como câncer de mama. Metástases osteoblásticas resultam em aumento da produção óssea e são mais comumente vistas com câncer de próstata. A maioria dos cânceres tem ambos os tipos de metástases ósseas, embora 80 a 85% das metástases com câncer de mama sejam osteolíticas. As fraturas são mais prováveis de ocorrer em ossos com metástases osteolíticas do que metástases osteoblásticas.
Complicações de metástases ósseas
As metástases ósseas podem reduzir muito a sua qualidade de vida com câncer, mas tratamentos mais recentes estão fazendo a diferença para muitas pessoas. Não só as metástases ósseas significam que um câncer se espalhou e não é mais curável, mas pode levar a várias complicações.
Dor de metástases ósseas pode ser muito grave e, muitas vezes requer tratamento com analgésicos narcóticos juntamente com medicamentos anti-inflamatórios.
As metástases ósseas também aumentam a chance de uma fratura nas áreas ósseas enfraquecidas por um tumor. Quando uma fratura ocorre em ossos com câncer metastático, eles são referidos como uma fratura patológica. Fraturas patológicas podem ocorrer com lesões muito leves. Além de predispor a fraturas, as metástases ósseas podem dificultar a cicatrização de ossos fraturados.
Quando metástases ocorrem na parte inferior da coluna, pode ocorrer uma condição de emergência chamada compressão medular. Câncer nas vértebras pode causar colapso e comprimir os nervos que viajam da medula espinhal para a metade inferior do corpo. Os sintomas incluem dor nas costas que irradia para baixo da perna, fraqueza e dormência nas pernas, e perda do controle do intestino e / ou da bexiga. O tratamento emergente com radiação ou cirurgia pode estabilizar a coluna para evitar incapacidade permanente.
Hipercalcemia de malignidade ou um alto nível de cálcio no sangue pode ocorrer devido à liberação de cálcio das seções destruídas do osso na corrente sanguínea. Acredita-se que 10 a 15 por cento das pessoas com câncer avançado sofrerão com essa condição (que tem outras causas além de metástases ósseas).
A perda de mobilidade devido a fraturas não apenas reduz a qualidade de vida, mas pode colocá-lo em risco de outros problemas. O risco de coágulos sanguíneos em pessoas com câncer já está aumentado, e a imobilidade aumenta o risco de desenvolver trombose venosa profunda ou êmbolos pulmonares
Tratamentos para Metástases Ósseas
Existem atualmente muitas opções diferentes disponíveis para o tratamento de metástases ósseas. Alguns dos tratamentos gerais usados para o câncer metastático também podem reduzir as metástases ósseas. Esses tratamentos podem incluir quimioterapia , terapias direcionadas, anticorpos monoclonais e drogas de imunoterapia . Existem também tratamentos que abordam metástases ósseas especificamente. Esses incluem:
- Radioterapia: a radioterapia é uma terapia local e pode reduzir significativamente tanto a dor quanto a probabilidade de ocorrência de uma fratura.
- Radiofármacos: Os radiofármacos são fármacos em que uma partícula de radiação é ligada a outro produto químico, que pode então ser injetado na corrente sanguínea. Exemplos incluem estrôncio-89 e rádio-223. Uma vez que estas partículas de radiação são transportadas através da corrente sanguínea para todos os ossos do corpo, elas podem ser particularmente eficazes para pessoas com metástases muitas ou generalizadas.
- Cirurgia: A cirurgia pode ser necessária para estabilizar uma fratura ou estabilizar os ossos danificados para evitar uma fratura.
- Radioterapia estereotáxica do corpo (SBRT) e terapia com feixe de prótons : Para uma única ou poucas metástases (doença oligometastática), a erradicação das metástases com tratamentos como radioterapia estereotáxica ou terapia de prótons pode ser feita com uma tentativa curativa, mas isso é muito incomum.
- Agentes modificadores ósseos: Estes serão discutidos abaixo.
Medicamentos para metástases ósseas (agentes modificadores ósseos)
Existem duas classes principais de drogas usadas para tratar metástases ósseas. Estes incluem bisfosfatos (como Zometa) e denosumabe. Os agentes modificadores ósseos são recomendados para qualquer pessoa com câncer de mama metastático ao osso, e é freqüentemente usado com outros tumores sólidos (como câncer de pulmão) também. Outros tratamentos (como radioterapia) são geralmente necessários juntamente com medicamentos para controlar a dor.
Agentes modificadores de osso podem ajudar pessoas com câncer de várias maneiras.
- Eles podem fortalecer os ossos afetados por metástases para reduzir a dor e o risco de fraturas
- Muitos dos tratamentos usados para câncer de mama e câncer de próstata podem aumentar o risco de osteoporose e, juntamente com metástases ósseas, predispõem as pessoas a fraturas. Isto é especialmente importante porque as pessoas estão vivendo mais tempo com câncer.
- Devido aos seus efeitos no microambiente dos ossos, os agentes modificadores dos ossos podem reduzir o risco de ocorrência de metástases ósseas em primeiro lugar (com câncer de mama e possivelmente câncer de próstata até o momento). O risco de metástases ósseas foi reduzido em até um terço, enquanto a taxa de mortalidade diminuiu em um sexto.
- Em estudos recentes sobre agentes modificadores dos ossos com câncer de pulmão, parece que essas drogas podem melhorar a sobrevida global e livre de progressão.
Bisfosfonatos (Zometa)
Os bisfosfonatos são medicamentos que foram usados pela primeira vez para tratar a osteoporose e, posteriormente, conhecidos por ajudar nas metástases ósseas. Quando usado para cânceres que se espalharam para os ossos, eles podem fazer o trabalho duplo. Não só eles podem reduzir a perda óssea, mas eles também têm efeitos anti-câncer. Eles trabalham suprimindo a quebra do osso para melhorar a densidade óssea.
Os bisfosfonatos mais comumente usados para metástases ósseas incluem:
- Zometa (ácido zoledrônico): Zometa é um medicamento intravenoso usado para metástases ósseas de muitos tipos diferentes de câncer.
- Aredia (pamidronato) : Aredia é um bisfosfonato intravenoso. É aprovado para câncer de mama e mieloma múltiplo.
Os efeitos colaterais mais comuns de Zometa e Aredia são uma síndrome leve semelhante à gripe nos primeiros dias após a infusão. Outros efeitos colaterais menos comuns dos bisfosfonatos administrados por via intravenosa podem incluir danos renais, baixos níveis de cálcio, dores musculares, articulares e / ou ósseas (que podem surgir a qualquer momento após o tratamento), fraturas incomuns do fêmur e fibrilação atrial. Os bisfosfonatos podem não ser recomendados para pessoas com doença renal.
Um evento adverso incomum, porém grave, associado ao uso de Zometa (e outros bisfosfonatos) é a osteonecrose da mandíbula. Esta condição é caracterizada pela degradação progressiva em uma área do osso na mandíbula ou na maxila e pode ser um desafio. Não se sabe exatamente com que frequência a condição ocorre, mas um risco de aproximadamente 2% foi encontrado em mulheres que foram tratadas com Zometa. como terapia adjuvante para o câncer de mama em estágio inicial. A osteonecrose pode ocorrer com qualquer medicamento da categoria dos bisfosfonatos, mas 94% dos casos são encontrados com drogas à base de bisfosfonatos intravenosos e é muito incomum com medicamentos orais.
A osteonecrose da mandíbula é mais provável se as pessoas sofrerem de doença gengival, tiverem má higiene dental ou se submeterem a procedimentos odontológicos, como a extração dentária. Existem algumas evidências de que o agendamento do exame odontológico a cada três meses e o uso de antibióticos preventivos para procedimentos como a extração dentária podem reduzir o risco. As opções de tratamento incluem uma combinação de cirurgia, lavagens, antibióticos e tratamentos com oxigênio hiperbárico.
Os bisfosfonatos também são aprovados para mulheres na pós-menopausa com câncer de mama em estágio inicial. Nos ensaios clínicos, verificou-se que Zometa reduz o risco de desenvolver metástases ósseas em um terço e o risco de morte em um sexto.
Denosumab (Xgeva e Prolia)
O Xgeva e Prolia (denosumab) é um anticorpo monoclonal (anticorpo produzido pelo homem) que pode reduzir as complicações (como as fracturas) associadas às metástases ósseas. Existem duas formulações desta droga que têm indicações um pouco diferentes com câncer. Eles são administrados por injeção a cada quatro semanas.
O denosumabe funciona por ligação e inativação de um receptor em uma proteína (RANKL) que regula a remodelação óssea. Existem dois tipos principais de células nos ossos: osteoblastos que causam crescimento ósseo e osteoclastos que quebram o osso. O denosumabe inibe os osteoclastos e aumenta a densidade óssea.
Em uma revisão de estudos de 2016, o denosumabe foi avaliado em três ensaios clínicos separados, observando seu papel no câncer de mama, câncer de próstata e um terceiro estudo com pessoas com mieloma múltiplo ou tumores sólidos que não câncer de mama ou próstata. Com câncer de mama e próstata, o denosumabe foi superior ao Zometa na redução do risco de fraturas relacionadas a metástases ósseas. Com mieloma múltiplo e outros tumores sólidos (tal denosumab foi aproximadamente equivalente em eficácia a Zometa.
Com câncer de pulmão, um estudo de 2015 descobriu que, comparado ao Zometa, o denosumabe reduz o risco de uma fratura ocorrer em 17%. Parece também retardar o desenvolvimento de metástases ósseas, reduzir o crescimento do tumor esquelético e melhorar o tempo de sobrevivência em pouco mais de um mês.
Descobriu-se também que o denosumabe reduz o risco de osteoporose relacionada ao tratamento no câncer de mama e câncer de próstata (relacionado ao uso de inibidores da aromatase no câncer de mama e na terapia de privação androgênica no câncer de próstata),
Os efeitos colaterais do denosumabe são semelhantes aos bisfosfonatos, mas essas drogas têm maior probabilidade de resultar em um baixo nível de cálcio com o uso em longo prazo. Por este motivo, tomar um suplemento de cálcio e vitamina D é frequentemente recomendado. Ao contrário dos bisfosfonatos, o denosumabe pode ser usado em pessoas com insuficiência renal. Assim como os bisfosfonatos, existe um pequeno risco de osteonecrose da mandíbula com essas drogas.
Diretrizes para agentes modificadores ósseos com metástases ósseas
Estudos sobre agentes modificadores dos ossos levaram a diretrizes em vigor para alguns tipos de câncer.
Para o câncer de mama metastático, com metástases ósseas, as diretrizes da American Society of Clinical Oncology de 2017 recomendam que as mulheres sejam tratadas com um dos seguintes medicamentos assim que as metástases ósseas forem detectadas:
- Xgeva ou Prolia 120 mg por via subcutânea a cada 4 semanas
- Aredia 90 mg IV a cada 3 a 4 semanas
- Zometa 4 mg IV a cada 12 semanas ou a cada 3 a 4 semanas
Para o câncer de próstata, as diretrizes de prática clínica de 2017 também recomendam que os agentes modificadores dos ossos sejam iniciados no momento do diagnóstico das metástases ósseas. As opções incluem:
- Xgeva / Prolia (denosumabe) 120 mg por via subcutânea a cada 4 semanas
- Zometa 4 mg IV a cada 12 semanas ou a cada 3 a 4 semanas
Todos os outros tumores sólidos com metástases ósseas podem ser tratados com um dos seguintes:
- Zometa 4 mg IV a cada 3 a 4 semanas
- Denosumab 120 mg por via subcutânea a cada 4 semanas
Antes de começar o tratamento
Antes de iniciar o tratamento com denosumabe ou bisfosfonatos, é recomendável que as pessoas realizem um exame odontológico completo, em busca de evidências de doença na gengiva, e que qualquer trabalho odontológico necessário seja feito antes de iniciar esses medicamentos.
Linha de base em medicamentos modificadores ósseos para metástases ósseas de tumores sólidos
As metástases ósseas são desafiadoras para muitas pessoas com câncer metastático e podem reduzir a qualidade de vida e a sobrevida. Os agentes modificadores ósseos são uma abordagem relativamente nova e agora são recomendados logo após o diagnóstico de metástases ósseas para muitos tipos de câncer.
Bifosfonatos como Aredia e Zometa podem reduzir o risco de fraturas e, posteriormente, uma causa de dor e imobilidade. O denusomab é eficaz na redução de fraturas e pode ser um pouco superior aos bisfosfonatos para câncer de mama e próstata. Ambas as classes de medicamentos carregam um risco incomum de osteonecrose da mandíbula, e recomenda-se um exame odontológico cuidadoso, em busca de sinais de doença na gengiva, antes de iniciar esses medicamentos.
Além de reduzir o risco de fratura, esses medicamentos podem ajudar a corrigir a perda óssea devido às terapias hormonais usadas para câncer de mama e próstata. Tanto os bisfosfonatos IV quanto o denosumabe parecem ter atividade anticâncer significativa, aumentando os benefícios para as pessoas que optam por usar essas drogas. De fato, além das pessoas com câncer de mama metastático, o Zometa agora é recomendado para o câncer de mama em estágio inicial como uma terapia adjuvante para reduzir a chance de que o câncer de mama se espalhe para os ossos em primeiro lugar.
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