Os inibidores de PCSK9 são promissores, mas precisamos de muito mais informações
Uma nova classe de medicamentos anti-colesterol - os inibidores da PCSK9 - está gerando muita agitação dentro da comunidade de cardiologia, e vários relatórios sugerem que essas novas drogas podem ser uma ótima alternativa para pacientes que têm dificuldade em tomar estatinas . Os dois primeiros inibidores da PCSK9 - Repatha (evolucumab) e Praluent (alirocumab) - foram aprovados para uso em 2015.
Os fármacos inibidores da PCSK9 podem, de facto, representar um grande avanço na redução do colesterol.
No entanto, sua segurança e eficácia a longo prazo ainda não estão totalmente estabelecidas. Isso, e seu alto custo, deixa a maioria dos médicos ainda inseguros hoje em dia em seu lugar apropriado na medicina clínica.
Como funcionam os inibidores da PCSK9?
Essas drogas inibem o regulador de colesterol chamado "proprotein convertase subtilisin / kexin 9" (PCSK9) no fígado. A superfície das células do fígado contém receptores de LDL, que ligam partículas circulantes de LDL (que contêm colesterol LDL ) e removem-nas do sangue. Tanto as partículas de LDL como os receptores de LDL são então transferidos para as células do fígado, onde as partículas de LDL são quebradas. Os receptores de LDL retornam então à superfície das células do fígado, onde podem “aprisionar” mais partículas de LDL.
PCSK9 é uma proteína reguladora que também se liga aos receptores de LDL. Os receptores de LDL ligados pelo PCSK9 não são reciclados de volta à superfície da célula, mas são divididos dentro da célula.
Portanto, o PCSK9 limita a capacidade do fígado de remover o colesterol LDL da corrente sanguínea. Ao inibir a PCSK9, essas novas drogas efetivamente melhoram a capacidade do fígado de remover o colesterol LDL e reduzir os níveis sanguíneos de LDL.
Quando um inibidor de PCSK9 é adicionado à terapia de alta dose de estatina, os níveis de colesterol LDL são rotineiramente dirigidos abaixo de 50 mg / dL, e frequentemente a 25 mg / dL ou menos.
Os inibidores da PCSK9
Quando a proteína reguladora PCSK9 foi descoberta no início dos anos 2000, os cientistas imediatamente reconheceram que a inibição dessa proteína deveria resultar em níveis de colesterol LDL substancialmente reduzidos. As empresas farmacêuticas lançaram-se instantaneamente para uma corrida para desenvolver inibidores do PCSK9.
Notavelmente, dois destes medicamentos já foram desenvolvidos e testados em ensaios clínicos: evolucumab (Repatha, desenvolvido pela Amgen) e alirocumab (Praluent, desenvolvido pela Sanofi e Regeneron). Ambas as drogas são anticorpos monoclonais , projetados para ter efeito apenas no PCSK9 e (teoricamente, pelo menos) em nenhum outro lugar. Ambos são administrados por injecção subcutânea (como a terapêutica com insulina) e são administrados uma ou duas vezes por mês.
Ensaios clínicos com inibidores da PCSK9
Os primeiros ensaios clínicos foram realizados com evolucumab (os ensaios OSLER) e com alirocumab (os ensaios ODYSSEY), projetado para avaliar a segurança e tolerabilidade desses novos medicamentos.
Nestes ensaios, mais de 4500 pacientes cujos níveis de colesterol se mostraram difíceis de tratar receberam um ou outro desses medicamentos. Os pacientes foram randomizados para receber um inibidor de PCSK9 juntamente com uma droga estatina, ou apenas uma droga estatina . Note que nenhum paciente foi tratado apenas com o inibidor da PCSK9.
Todos os participantes do estudo receberam estatinas.
Os resultados em todos esses estudos foram semelhantes - o colesterol LDL foi reduzido em pacientes que receberam um inibidor de PCSK9 em cerca de 60%, em comparação com grupos de controle tratados apenas com estatina. Esses testes iniciais não foram projetados especificamente para medir as melhorias nos desfechos cardiovasculares, mas os resultados observados em pessoas randomizadas para receber um inibidor de PCSK9 pareciam promissores.
No final de 2016, o estudo GLAGOV mostrou que, em 968 pessoas com doença arterial coronariana (DAC) randomizadas para tratamento com evolocumabe mais estatina ou apenas estatina, aqueles que receberam evolocumabe apresentaram (em média) uma redução de 1% no volume. de suas placas ateroscleróticas - um resultado bastante favorável.
O primeiro grande estudo projetado para avaliar os resultados clínicos de um inibidor da PCSK9, o estudo FOURIER, foi publicado no início de 2017. Esse grande estudo envolveu mais de 27.000 pessoas com DAC e novamente as randomizou para receberem evolocumabe mais estatina do que estatina. Após um tempo médio de seguimento de 22 meses, os resultados clínicos no grupo de evolocumab foram significativamente melhorados do ponto de vista estatístico, embora apenas modestamente. Especificamente, o risco de ataque cardíaco foi reduzido em 1,5%, o risco de necessidade de terapia médica invasiva também em 1,5% e o risco de acidente vascular cerebral em 0,4%. A incidência de morte não foi significativamente reduzida. Embora seja provável que a magnitude do benefício clínico melhore com tempos de acompanhamento mais longos, documentar com certeza o que acontecerá levará mais alguns anos.
Efeitos colaterais com inibidores da PCSK9
Em estudos clínicos com inibidores da PCSK9, a maioria dos pacientes apresentou pelo menos alguns efeitos colaterais - principalmente reações de pele no local da injeção, mas reações adversas também incluíram dor muscular (semelhante aos efeitos colaterais dos estatinas ) e problemas neurocognitivos (especificamente, amnésia e comprometimento da memória). Nos estudos iniciais, este último efeito colateral foi observado em aproximadamente 1% dos pacientes randomizados para um inibidor da PCSK9.
A incidência de problemas cognitivos , embora baixos, levantou algumas bandeiras de advertência. Em um subestudo do estudo FOURIER, não houve diferenças significativas na função cognitiva entre as pessoas que receberam o evolocumabe mais uma estatina, quando comparadas às pessoas que receberam apenas estatina. No entanto, permanece a questão de saber se dirigir os níveis de colesterol para níveis muito baixos por um longo período de tempo pode aumentar o risco de declínio cognitivo, sejam quais forem os medicamentos usados para isso. Mais uma vez, um acompanhamento a longo prazo é necessário para obter um melhor controle sobre essa importante questão.
Inibidores de PCSK9 em perspectiva
Os inibidores da PCSK9 podem, de fato, se tornar um grande avanço no tratamento do colesterol e na redução do risco cardiovascular. No entanto, apesar de todo o entusiasmo expresso por muitos cardiologistas, devemos manter as coisas em perspectiva adequada por enquanto.
Primeiro , enquanto os resultados cardiovasculares com essas novas drogas parecem ser significativamente melhorados (em estudos de relativamente curto prazo), a magnitude da melhora até agora não é muito grande. Será necessário um acompanhamento a longo prazo para realmente ver quanto benefício essas drogas produzem - e, em particular, se elas eventualmente proporcionarão um benefício de longo prazo para a mortalidade.
Em segundo lugar , como todas as modernas “drogas projetadas” (drogas feitas sob medida para um alvo molecular específico), os inibidores da PCSK9 são muito, muito caros. Seu uso, pelo menos nos primeiros anos, quase certamente se limitará a pessoas com alto risco, e cujo risco não pode ser substancialmente reduzido com estatinas - como pessoas com hipercolesterolemia familiar .
Terceiro , enquanto essas drogas estão sendo discutidas como um substituto para a terapia com estatina, devemos observar cuidadosamente que os ensaios clínicos até hoje os usaram em adição às estatinas, e não em vez das estatinas. Então, nós na verdade não temos dados clínicos para nos dizer se eles podem vir a ser substitutos viáveis de estatinas.
Quarto , enquanto o perfil de segurança das drogas PCSK9 até agora parece promissor, restam questões em aberto; em particular, se conduzir o colesterol a níveis ultra-baixos durante um longo período de tempo pode revelar-se pelo menos parcialmente contraproducente, especialmente no que diz respeito à função cognitiva.
> Fontes:
> Nicholls SJ, Puri R, T Anderson, et al. Efeito do Evolocumab na Progressão da Doença Coronária em Pacientes Tratados com Estatina. O ensaio clínico randomizado GLAGOV. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M, et al. Eficácia e segurança do alirocumab na redução de lipídios e eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
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> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Eficácia e segurança do Evolocumab na redução de lipídios e eventos cardiovasculares. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
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