Drogas poderosas preferidas para tratamento de primeira linha
Inibidores da integrase (também conhecidos como inibidores da transferência da cadeia da integrase, ou INSTIs) são uma poderosa classe de medicamentos anti-retrovirais que impedem o HIV de integrar sua codificação genética (genoma) no DNA da célula hospedeira infectada. Ele faz isso bloqueando uma enzima chamada integrase e, ao fazê-lo, torna impossível a replicação do HIV.
O Isentress (ratelgravir) foi o primeiro INSTI aprovado pela Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos (FDA) em 12 de outubro de 2007.
No total, existem atualmente três moléculas aprovadas de drogas INSTI e quatro drogas de combinação de dose fixa nas quais um INSTI é um componente
- Isentress (ratelgravir)
- Tivicay (dolutegravir)
- Vitekta (elvitegravir)
- Triumeq (dolutegravir + abacavir + lamivudina)
- Stribild (elvitegravir + cobicistate + tenofovir + emtricitabina)
- Genvoya (elvitegravir + cobicistate + tenofovir AF + emtricitabina)
Embora a droga de combinação integrase, Dutrebis (ratelgravir + lamivudine), também tenha sido aprovada pela Food and Drug Administration dos EUA, ela não está comercialmente disponível nos EUA no momento.
Os fabricantes de medicamentos ViiV e Janssen Pharmaceuticals estão atualmente colaborando em outra droga combinada que combinaria o dolutegravir com a droga Edurant (rilpilvirine) . Outro candidato promissor do INSTI, o cabotegravir, está em fase de testes em humanos com Fase III.
Como uma classe de drogas, os inibidores da integrase são considerados vantajosos no tratamento da infecção pelo HIV, com requisitos de dosagem mais fáceis, menores efeitos colaterais, melhores perfis de resistência e maior durabilidade.
Como tal, os INSTIs são classificados entre as opções de tratamento preferidas em muitas diretrizes de HIV, incluindo aquelas dos EUA.
A orientação atual do Departamento de Saúde e Serviços Humanos dos EUA coloca os inibidores da integrase como um agente de primeira linha preferencial para pessoas recém-tratadas para o HIV. De fato, das seis opções de tratamento atualmente recomendadas para pacientes recém-tratados, cinco contêm um inibidor da integrase como seu agente principal.
Como funcionam os inibidores de Intergrase?
O HIV integra seu genoma viral no DNA da célula hospedeira em um processo de cinco etapas:
- A enzima integrase liga-se ao DNA do HIV, o último dos quais é criado em um processo chamado transcrição reversa .
- O DNA do HIV é então preparado para a integração em um processo chamado clivagem, que literalmente cliva a cadeia genética viral, deixando lacunas abertas em sua estrutura.
- A cadeia clivada é então inserida no núcleo da célula hospedeira através de um poro nuclear .
- Uma vez dentro do núcleo, o DNA do HIV é transferido para o DNA do hospedeiro, o que é chamado de reação de transferência de fita. Nesse estágio, o DNA viral literalmente ataca o DNA da célula hospedeira, separando as ligações que mantêm o DNA do hospedeiro unido e ligando-se às lacunas químicas na fita de DNA viral.
- O ataque, então, incita uma resposta protetora natural chamada reparo do intervalo , em que a célula hospedeira reparará automaticamente qualquer dano ao DNA, facilitando essencialmente a tomada de sua codificação genética.
Simplesmente bloqueando a enzima integrase, todo o processo de integração é interrompido, terminando efetivamente o ciclo de vida do vírus. No entanto, como a integração é apenas um dos vários estágios dos ciclos de vida do HIV, outras drogas são tomadas para inibir outras etapas, prevenindo ainda mais a replicação do HIV e garantindo que a atividade viral seja totalmente suprimida (medida pela carga viral do HIV).
Efeitos colaterais e considerações
Ao contrário de outras classes de medicamentos para o HIV, os inibidores da integrase trabalham diretamente nos próprios mecanismos virais, e não nas células. Como tal, eles tendem a ter muito menos efeitos colaterais, principalmente diarréia, náusea, fadiga, dor de cabeça e insônia.
A maioria desses efeitos colaterais, no entanto, é transitória e geralmente resolve por conta própria. Com isso dito, se você tiver qualquer evento adverso enquanto estiver tomando uma combinação de medicamentos inibidores da integrase, informe seu médico ou clínica imediatamente. Não pare o tratamento sem pelo menos falar com um profissional qualificado. Parar e mudar prematuramente pode fazer mais mal do que bem.
Da mesma forma, enquanto os inibidores da integrase são menos propensos à resistência prematura aos medicamentos , você deve evitar a falta de doses ou lacunas no tratamento. A resistência ocorre quando os níveis de droga no sangue começam a cair, permitindo que os vírus mutantes surjam e proliferem. Quando isso acontece, suas drogas não poderão funcionar tão bem quanto antes e podem, em alguns casos, falhar.
Como os inibidores da integrase permanecem na corrente sangüínea por períodos mais longos, eles são capazes de suprimir os mutantes do HIV, mesmo quando as doses são ocasionalmente perdidas. Mas é importante entender que as interrupções prolongadas são mal aconselhadas e que a adesão diária continua sendo a chave para o sucesso do tratamento.
Fontes:
EUA Food and Drug Administration (FDA). "Drug Approval Package - Nome do Medicamento: Isentress (ratelgravir) 400mg Tablets." Silver Spring, Maryland; 12 de outubro de 2007.
Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas (NIAID) "HIV / AIDS Desenvolvimento de Medicamentos Pré-Clínicos". Bethesda, Maryland; atualizado em 21 de julho de 2015.
Departamento de Saúde e Serviços Humanos (DHHS). "Diretrizes para o Uso de Agentes Antirretrovirais em Adultos e Adolescentes Infectados com HIV-1". Rockville, Maryland; atualizado em 28 de janeiro de 2017; acessado em 24 de março de 2017.
Craigie, R. e Bushman, F. "HIV DNA Integration". Perspectivas do porto da mola fria na medicina. Julho de 2012; 2 (7): a006890.
Bushman, F .; Fujiwara, D .; e Craigie, R. "Integração de DNA retroviral dirigida pela proteína de integração do HIV in vitro." Ciência. 28 de setembro de 1990; 249 (4976): 1555-1558.