Confrontados com obstáculos no desenvolvimento de uma vacina tradicional contra o HIV , os cientistas colocaram um foco maior nos últimos anos na identificação de mecanismos imunes naturais que podem ajudar o corpo a combater, ou mesmo prevenir, a infecção pelo HIV.
A evidência para essa abordagem é forte. Já sabemos, por exemplo, que existe um subgrupo de indivíduos chamados de controladores de elite que parecem capazes de controlar o HIV sem o uso de drogas.
Ao observar atentamente esses indivíduos, os pesquisadores conseguiram isolar vários fatores associados a essa proteção natural.
O principal deles é um tipo de proteína imunológica chamada anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs) , que são freqüentemente vistos em controladores de elite e, ao contrário dos anticorpos "típicos", são capazes de neutralizar uma ampla diversidade de cepas de HIV .
Em novembro de 2016, cientistas do National Institutes of Health anunciaram a descoberta de um novo bNAb, chamado N6, que foi capaz de neutralizar 98% de todas as cepas do HIV em testes laboratoriais pré-clínicos. Este novo agente imunolico, isolado de um controlador de elite do HIV, foi declaradamente 10 vezes mais eficaz na morte do HIV do que qualquer outro bNAb actualmente conhecido.
Entendendo anticorpos amplamente neutralizantes
Anticorpos são proteínas em forma de Y produzidas pelo sistema imunológico para ajudar a combater patógenos causadores de doenças, como bactérias ou vírus.
Em geral, a maioria é programada para combater um tipo de patógeno e um patógeno sozinho - uma situação problemática, dado que o HIV está em constante mutação e é capaz de evitar a detecção simplesmente tornando-se irreconhecível para o anticorpo defensivo.
Em contraste, os bNAbs são capazes de rastrear o HIV mesmo quando ele se transforma e se transforma, identificando o vírus não por sua conformação estrutural, mas por receptores na superfície do vírus (chamados locais de ligação a CD4), que são muito menos suscetíveis a mudanças.
Embora os bNAbs sejam mais freqüentemente associados ao controle de elite, eles se desenvolverão, de fato, em todas as pessoas com HIV, embora a um ritmo muito mais lento.
Em muitos controladores de elite, a presença de bNAbs é considerada inata, o que significa que eles estão presentes no momento da infecção. Em controladores não elitistas, os bNAbs geralmente aparecerão dentro de 2-3 anos da infecção inicial, quando o vírus terá se incorporado em células e tecidos chamados reservatórios latentes , onde permanecerá em grande parte escondido da detecção imune.
Os cientistas acreditam agora que, se puderem estimular o sistema imunológico a produzir bNAbs "sob demanda", podem ser capazes de prevenir a infecção ou retardar o curso da doença, sem ou sem a ajuda de medicamentos.
A história natural de anticorpos amplamente neutralizantes
Enquanto os cientistas começaram a identificar bNAbs no início dos anos 90, foi somente em 2009 que vários candidatos altamente eficazes chamaram a atenção dos pesquisadores de vacinas. Entre estes estava VRC01, um bNAb que havia sido isolado de um homem afro-americano e mais tarde foi mostrado para neutralizar 90 por cento de todas as cepas de HIV-1.
VRC01 atua ligando-se ao local de ligação de CD4 na superfície do vírus, impedindo que o HIV entre em uma célula hospedeira vulnerável.
Testes em animais iniciais investigando o VRC01 mostraram-se promissores, com primatas injetados com os anticorpos demonstrando controle viral por um período de seis meses.
Testes em humanos, pelo contrário, foram em grande parte decepcionantes. Um estudo de 2016 do AIDS Clinical Trial Group mostrou que as infusões intravenosas de VRC01, embora bem toleradas, fizeram pouco para sustentar o controle viral em participantes que haviam sido retirados de suas drogas. Múltiplas injeções foram incapazes de melhorar esses resultados.
A descoberta do novo anticorpo N6 é considerada significativa entre aqueles que o consideram um sucessor natural do VRC01, tanto em sua linhagem genética quanto em sua potência.
E há fortes evidências para apoiar esses pontos de vista.
Antes do N6, a maioria dos candidatos ao bNAb era extremamente ampla, mas levemente potente (como era o caso do VRC01) ou extremamente potente, mas menos ampla. O N6 parece, pelo menos em testes pré-clínicos, ser eficaz em ambas as frentes, neutralizando 98% de 181 diferentes cepas de HIV (incluindo 16 de 20 cepas imunes a outro bNAB de sua classe).
Grande parte de sua eficácia pode ser atribuída à estrutura incomum do anticorpo, que permite evitar "obstruções de porta" de carboidratos que impedem que outros bNAbs se liguem ao vírus.
N6 vai abrir a porta para uma cura do HIV?
Caso o N6 seja capaz de alcançar os mesmos resultados em testes em humanos, seria o primeiro agente desse tipo a compensar a diversidade do HIV, tanto em nível individual quanto em nível populacional.
Isso não quer dizer que não vá atingir os mesmos obstáculos vistos nos primeiros ensaios do VRC01, em que a inoculação direta não conseguiu replicar os benefícios do controle de elite. Da mesma forma, há pouca evidência para sugerir que podemos induzir o sistema imunológico a produzir esses anticorpos por conta própria, pelo menos em quantidades suficientes para ser considerado protetor.
Um dos maiores desafios enfrentados pelos pesquisadores é o fato de que a indução de um único bNAb se mostrou extremamente difícil. Em geral, quando os cientistas tentam induzir uma resposta, o corpo responderá com uma resposta contraditória, que efetivamente atenua o efeito. Essencialmente, é a maneira do corpo de "colocar os freios" no sistema imunológico para garantir que ele não seja sub-ativado (como acontece com doenças auto-imunes ) ou sub-ativa (como acontece com distúrbios imunossupressores).
Questões mais complicadas são os reservatórios latentes onde o HIV pode permanecer protegido contra a detecção por anos e até décadas. O problema é este: somente vírus de primeira circulação podem ser neutralizados por bNAbs; aqueles escondidos em reservatórios celulares não podem. É apenas "chutando" o HIV para fora do esconderijo que os bNAbs têm uma chance de efetuar uma cura permanente e esterilizante. A estratégia multifacetada, popularmente conhecida como "kick-kill", é hoje considerada uma prioridade entre as principais equipes de pesquisa em HIV.
O futuro da pesquisa do bNAb
Se os cientistas podem superar qualquer um desses obstáculos ainda não foi visto. O que sabemos com certeza é que o N6 supera de longe qualquer outro bNAb atualmente sob investigação, tanto em seu potencial de amplitude quanto de neutralização.
Devido à sua potência, N6 parece ter uma vantagem sobre VRC01 na medida em que pode ser capaz de ser injetado por via subcutânea, em vez de IV. Além disso, sua capacidade de neutralizar quase todas as cepas do HIV significa que ele poderia ser usado como um meio para tratar e prevenir a infecção.
Embora seja necessário abordar a pesquisa com uma nota de cautela, no papel tudo parece bastante promissor. A próxima etapa se expandirá para testes em animais in vivo , que devem começar em algum momento no início de 2017.
Enquanto isso, dois ensaios de Fase II devem começar em 2017, explorando o uso do VRC01 como uma forma de prevenção do HIV (popularmente conhecida como profilaxia de pré-exposição ao HIV, ou PrEP ).
Os testes humanos em grande escala irão determinar se o VRC01 pode fornecer um benefício protetor entre pessoas HIV-negativas, desde que duas infusões intravenosas. O primeiro acontecerá em 24 locais no Brasil, no Peru e nos Estados Unidos, com uma inscrição de 2.700 homens e transexuais que fazem sexo com homens . O segundo recrutará 1.500 mulheres em Botsuana, Quênia, Malauí, Moçambique, África do Sul, Tanzânia e Zimbábue.
> Fontes:
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