Detectando Células Tumorais Circulantes e DNA Livre de Células
* Em 1º de junho de 2016, o FDA aprovou um teste de biópsia líquida para detectar mutações do EGFR em pessoas com câncer de pulmão de não pequenas células. Este é o primeiro "exame de sangue" aprovado para avaliar e tratar o câncer de pulmão.
O que é uma biópsia líquida? Seu oncologista pode ter mencionado este novo método de avaliar o câncer de pulmão ou você pode ter ouvido falar desta técnica enquanto pesquisava on-line seu câncer.
Que tipo de procedimento é este, quando pode ser feito, quais são as vantagens e desvantagens, e onde estamos indo com este aspecto da medicina de precisão para o câncer de pulmão?
O que é uma biópsia líquida?
Você pode estar familiarizado com biópsias convencionais de câncer de pulmão. Para diagnosticar um câncer de pulmão , uma amostra do tumor é obtida de alguma forma. Então, à medida que o tratamento prossegue, outras biópsias podem ser necessárias para verificar se o tumor "evoluiu" - ou seja, se desenvolveu novas mutações que o tornam resistente ao tratamento atual.
Não seria legal se essas biópsias tradicionais (pelo menos algumas) pudessem ser substituídas por um simples exame de sangue? Para o câncer de pulmão, pelo menos para monitorar algumas pessoas com um perfil molecular específico, esse desejo está se tornando uma realidade.
Há muito que não sabemos quando se trata do potencial das biópsias líquidas para monitorar o diagnóstico e o tratamento do câncer de pulmão, mas compartilharemos um pouco do que conhecemos hoje.
Atualmente, nos Estados Unidos, todas as biópsias líquidas são consideradas investigacionais para o diagnóstico e tratamento do câncer de pulmão e não devem ser usadas isoladamente para orientar o diagnóstico ou o monitoramento do tratamento desse tipo de câncer.
Tipos de biópsias líquidas
Como um sangue poderia ajudar a monitorar um câncer?
Como as células chegam lá? É útil começar falando exatamente o que os médicos procuram em uma amostra de biópsia líquida (sangue) de alguém com câncer. Sabemos que as células tumorais, e mais frequentemente partes de células tumorais, freqüentemente se separam de um tumor e entram na corrente sanguínea. Isso não significa que um tumor é metastático e fragmentos de células cancerígenas podem aparecer no sangue mesmo nos estágios iniciais do câncer. Em pesquisa até agora, os cientistas têm procurado um dos seguintes:
- Células tumorais circulantes (CTCs) - Refere-se às células tumorais que podem ser encontradas na corrente sanguínea de algumas pessoas com câncer. Até o momento, as CTCs são mais importantes em cânceres além do câncer de pulmão de células não pequenas e são usadas principalmente para determinar o prognóstico desses cânceres. Há algumas evidências de que CTCs podem ajudar com câncer de pulmão de pequenas células e, em um estudo, 85 por cento dos pacientes com câncer de pulmão de pequenas células tiveram CTCs. A avaliação dessas CTCs em pacientes com câncer de pulmão de pequenas células parece ser preditiva da sobrevida global.
- DNA tumoral livre de células (circulante) (ctDNA) - Ao contrário das células tumorais inteiras, que são menos comumente encontradas no sangue, essas amostras podem detectar fragmentos de células tumorais que se desprenderam de um tumor e são liberadas na corrente sanguínea. Isto pode ocorrer tanto do tumor primário como dos tumores metastáticos. Este ctDNA foi encontrado em um estudo para estar presente em 82 por cento dos pacientes com câncer com tumores sólidos não-cerebrais. Foi encontrado em tumores de todas as fases, mas foi mais provável de ser encontrado com estágios mais elevados de câncer.
- RNA do tumor nas plaquetas - Você provavelmente já ouviu menos sobre o RNA do tumor em plaquetas do que CTCs e ctDNA, mas esta é outra área excitante sob o título de biópsias líquidas. As plaquetas são conhecidas por sua capacidade de absorver RNA de tumores e podem ter um papel na disseminação do câncer.
Até agora, a aprovação do FDA foi dada apenas para o uso de CTCs como uma medida para estimar o prognóstico (e agora ctDNA para detectar mutações de EGFR), mas o uso de ctDNA e RNA tumoral em plaquetas provavelmente fornecerá mais assistência no monitoramento do câncer com o passar do tempo em.
Biópsia Líquida vs. Biópsia de Tecido Convencional - Por que a excitação e como ela poderia parecer?
Você pode estar se perguntando por que há tanta excitação no ar quanto à possibilidade de seguir alguns tipos de câncer com biópsias líquidas.
Vamos listar algumas possíveis vantagens e desvantagens abaixo, mas vamos primeiro comparar um exemplo de como o câncer de pulmão poderia ser monitorado e tratado com e sem o uso dessas biópsias.
Como o gerenciamento do câncer de pulmão pode mudar no diagnóstico?
Imagine que você é diagnosticado recentemente com câncer de pulmão de células não pequenas. Normalmente, o diagnóstico é feito usando biópsias convencionais de câncer de pulmão com tecido tomado por:
- Uma biópsia com agulha
- Uma ultrasonografia endobrônquica e biópsia (uma agulha inserida em um tumor por um tubo bronquial durante uma bronchoscopy)
- Uma biópsia pulmonar a céu aberto (seja uma toracoscopia, na qual um instrumento iluminado é inserido através de pequenos orifícios no tórax ou uma toracotomia, envolvendo uma incisão através da parede torácica para acessar os pulmões)
Todas essas técnicas de biópsia atuais carregam o risco de infecção, sangramento, colapso de pulmão (pneumotórax) e, claro, dor.
Uma vez que o tecido é obtido, ele é enviado para o patologista para olhar ao microscópio e também para testes especiais que procuram anormalidades genéticas específicas nas células tumorais. Esse perfil genético (ou molecular) geralmente leva várias semanas (geralmente de cinco a seis) antes que os resultados estejam disponíveis. Se uma anormalidade genética (como uma mutação do EGFR) for encontrada, o tratamento pode ser iniciado com um medicamento direcionado, como o inibidor de tirosina quinase Tarceva (erlotinibe).
Com uma técnica de biópsia líquida, em vez de fazer uma biópsia invasiva, como uma biópsia por agulha para obter tecido para o perfil genético (especificamente teste de mutação genética para as duas mutações que o teste pode testar atualmente), uma simples coleta de sangue poderia ser feita teste menos invasivo. E, em vez de esperar semanas pelos resultados, a rápida genotipagem do plasma poderia dar resultados em cerca de três dias. Assim, no momento do diagnóstico, os pacientes com uma mutação do EGFR poderiam ter a mutação descoberta não apenas através de um teste muito menos invasivo, mas poderiam ser iniciados em uma terapia para tratar dessa mutação em apenas alguns dias. (Ainda não estamos lá com a tecnologia para "encontrar" outras anormalidades genéticas, como rearranjos ALK e rearranjos ROS1 .)
Como poderia monitorar a mudança do câncer de pulmão?
Ainda mais excitante, talvez, é o potencial para o uso de biópsias líquidas para monitorar pessoas que já estão sendo tratadas com uma medicação visando uma mutação do EGFR.
Neste momento, uma vez que alguém é iniciado em um inibidor de EGFR, como Tarceva, o curso de sua doença é monitorado através de exames de TC periódicos para observar o crescimento do tumor. Sabemos que virtualmente todo tumor desenvolverá resistência a esses medicamentos a tempo, mas esse período de tempo varia consideravelmente entre diferentes pessoas. Como você pode saber quando essa hora chegou? Tradicionalmente, aprendemos que no tumor desenvolveu resistência quando uma varredura (como tomografia computadorizada ou PET) mostra que o tumor começou a crescer novamente. Na maioria das vezes (a menos que os sintomas sugiram que um câncer está piorando), os pacientes ficam sabendo que a medicação parou de funcionar quando recebem os resultados de um exame que mostra um tumor crescendo novamente.
Nesse momento, a medicação é interrompida e as pessoas são novamente confrontadas com a realização de outra biópsia para avaliar o tumor e procurar as mudanças que o tornam resistente. Como observado acima, as biópsias pulmonares convencionais carregam os riscos de um procedimento mais invasivo e, novamente, leva semanas sem tratamento para conhecer os resultados e entender para onde ir em seguida.
Em contraste, com uma biópsia líquida feita periodicamente, os médicos seriam capazes de dizer muito mais cedo se um tumor se tornasse resistente a um medicamento. Tem sido encontrado em estudos que essas alterações aparecem no ctDNA muito antes de as alterações relacionadas à resistência aparecerem em uma tomografia computadorizada. Durante este período de tempo - entre quando um exame de sangue mostra resistência e é encontrado em uma tomografia computadorizada - as pessoas usariam um medicamento que não é mais eficaz e lidam com os efeitos colaterais de um medicamento que não é necessário. Significa também um período mais longo de tempo antes de poderem ser mudados para uma terapia eficaz.
Com os resultados da biópsia líquida mostrando resistência, a amostra de tumor (de uma biópsia líquida) poderia ser avaliada e o paciente poderia ser mudado para uma medicação de próxima geração visando essa mutação genética ou possivelmente outro tipo de terapia, como quimioterapia ou imunoterapia .
Heterogenicidade Tumoral e Biópsias Líquidas
Outra vantagem potencial que uma biópsia líquida pode ter sobre uma biópsia convencional de câncer de pulmão está relacionada à heterogenicidade do tumor. Sabemos que os cânceres de pulmão são heterogêneos, o que significa que diferentes partes do tumor (e especialmente diferentes tumores, como o tumor primário e uma metástase) podem ser um pouco diferentes em suas características moleculares. Por exemplo, uma mutação presente em células cancerosas em uma parte do tumor pode não estar presente em células em outra parte do tumor. Para entender isso, é útil perceber que os cânceres estão continuamente mudando, desenvolvendo novas características e mutações.
Uma biópsia convencional é limitada, pois coleta apenas uma área específica do tecido. Uma biópsia líquida, em contraste, pode ter maior probabilidade de refletir as características do tumor como um todo. Isso já foi visto em estudos, nos quais uma mutação condutora acionável pode ser detectada por uma biópsia líquida que, de outra forma, seria perdida em uma biópsia de tecido.
Vantagens da Biópsia Líquida sobre a Biópsia Convencional
Para compreender verdadeiramente a excitação, mas também as possíveis limitações da amostragem por biópsia líquida, pode ajudar a listar algumas das possíveis vantagens e desvantagens do procedimento.
- Os resultados de uma biópsia líquida estão mais próximos do "tempo real". Em outras palavras, eles podem permitir uma avaliação mais precoce da eficácia e resistência de um tumor durante o tratamento. Quando uma biópsia de tecido é feita, o resultado do perfil molecular (perfil do gene) no tumor geralmente requer várias semanas (geralmente de cinco a seis), enquanto o teste de mutação genética em uma amostra de biópsia leva apenas cerca de três dias. Este é o tempo durante o qual o tratamento específico pode ser usado ou durante o qual uma droga de última geração pode ser usada se o tumor for resistente.
- O procedimento de biópsia líquida em si é mais rápido do que uma biópsia convencional.
- Biópsias líquidas são menos invasivas.
- Alguns tumores estão em áreas de difícil acesso para fazer uma biópsia tecidual convencional.
- Alguns tumores e metástases não são amostras ideais para fazer o perfil do gene - por exemplo, metástases ósseas
- As biópsias líquidas permitem a heterogenicidade do tumor. Como observado acima, a maioria dos tumores é heterogênea. Uma biópsia líquida pode ser capaz de dar amostras com maior probabilidade de representar o tumor como um todo, em contraste com uma amostra de biópsia convencional que seria representativa apenas das células naquela parte específica do tumor.
- É provável que as técnicas de biópsia líquida acabem sendo menos caras que as biópsias convencionais.
- As biópsias líquidas têm menor risco de complicações do que as técnicas convencionais de biópsia, como o risco de infecção, sangramento e colapso pulmonar (pneumotórax). Essas complicações não apenas reduzem a qualidade de vida, mas também podem resultar em atrasos no tratamento. (e as conseqüências dos atrasos podem significar a progressão do tumor).
- Biópsias líquidas são menos dolorosas.
- Se uma biópsia precisar ser repetida devido a tecido insuficiente, é muito mais fácil repetir uma coleta de sangue do que refazer uma biópsia convencional.
- Avanço da ciência do câncer. Ao observar os resultados das biópsias líquidas feitas com mais frequência ao longo do tempo, os pesquisadores podem aprender mais sobre como os tumores mudam geneticamente ao longo do tempo.
- As biópsias líquidas podem detectar mutações que são perdidas na amostragem de tecido.
- Biópsias líquidas - se detectarem resistência mais cedo - podem ajudar a dispensar tratamento desnecessário (e quaisquer efeitos colaterais que acompanhem o tratamento) enquanto maximizam a quantidade de tempo que alguém está usando o tratamento efetivo.
- Biópsias líquidas poderiam, teoricamente, diminuir a quantidade de radiação dada devido à necessidade atual de varreduras freqüentes para monitorar o progresso.
Desvantagens da biópsia líquida
Neste momento, há muito o que aprender sobre biópsias líquidas. Atualmente, elas também estão limitadas a detectar mutações genéticas como as do EGFR (embora haja rumores de que elas possam em breve ser usadas para detectar translocações e outras alterações). tipos de câncer de pulmão, a circulação de células cancerosas ou câncer O DNA ocorre apenas em uma proporção relativamente pequena de câncer de pulmão e é influenciado pelo tipo e estágio do câncer. Um resultado negativo de uma biópsia líquida não significa que o câncer não esteja presente no corpo.
Estado atual das biópsias líquidas para câncer de pulmão
As biópsias líquidas estão sendo usadas principalmente para pesquisas nos Estados Unidos, embora alguns oncologistas estejam usando-as para detectar ou monitorar pacientes com mutações do EGFR. Dito isso, um teste de biópsia líquida - o primeiro teste desse tipo para o câncer de pulmão - foi aprovado em 1 de junho de 2016, para avaliar as mutações do EGFR em pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células.
Pelo menos um grande centro de câncer está oferecendo agora o teste, juntamente com a genotipagem rápida do plasma para todos os pacientes com câncer de pulmão de não pequenas células, tanto no momento do diagnóstico como após uma recaída / recorrência de câncer de pulmão .
Na Europa, eles estão sendo usados atualmente para pessoas com câncer de pulmão de não pequenas células para avaliar mutações de EGFR e são consideradas necessárias para determinar se as pessoas são candidatas ao tratamento com um inibidor de tirosina quinase.
O que está nos impedindo?
Pode ser confuso quando se aprende sobre biópsias líquidas, por que essa técnica ainda não é amplamente realizada. O que ainda não sabemos é quão bem as biópsias líquidas atenderão a dois requisitos: precisão e confiabilidade. Tem de ser determinado que as biópsias líquidas podem fornecer a mesma informação (ou melhor) do que as biópsias de tecido e fornecer consistentemente essa informação.
O futuro
É difícil saber exatamente qual é o potencial das biópsias líquidas nesse estágio da pesquisa, já que são tão novas. Eventualmente, espera-se que a técnica ajude não apenas a estimar o prognóstico e o monitoramento da resistência, mas também como uma ferramenta de triagem para a detecção do câncer - embora isso ainda seja uma saída. De um jeito ou de outro, é um aspecto excitante da pesquisa sobre o câncer na era da medicina de precisão.
Fontes:
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