Ajudando as células malignas a ouvir sinais de autodestruição
CLL é o tipo mais comum de leucemia em adultos . Como outros tipos de leucemia, a LLC é uma malignidade do sangue e das células formadoras de sangue. Na LLC, as células da leucemia freqüentemente se acumulam lentamente ao longo do tempo. As pessoas que desenvolvem LLC podem ter experiências muito diferentes, mas muitas vezes são diagnosticadas e continuam a viver sem quaisquer sintomas , durante pelo menos alguns anos.
Normalmente, é uma contagem sanguínea de rotina que mostra níveis elevados de leucócitos linfócitos - e não sintomas de leucemia - que afastam o médico e acabam levando a um diagnóstico.
Tipos
Diferentes tipos de CLL se comportam de maneira diferente. Alguns crescem mais rapidamente que outros. As células de leucemia dos tipos CLL de crescimento mais rápido e crescimento mais lento parecem semelhantes à superfície, mas os testes de laboratório podem ajudar a identificar a diferença entre eles. Por exemplo, as células que contêm baixas quantidades de proteínas chamadas ZAP-70 e CD38 são pensadas para crescer mais lentamente, de acordo com a American Cancer Society.
Em certos casos de LLC, uma parte do cromossomo 17 é perdida - e junto com ele, um importante gene que controla a apoptose (morte celular programada) chamada p53. A deleção 17p é encontrada em 3 a 10 por cento das pessoas não tratadas anteriormente, mas em até 30 a 50 por cento dos casos recidivados ou refratários. Em outras palavras, a deleção 17p pode ser um indicador de LLC mais difícil de tratar.
Estatisticas
Em 2016, haverá uma estimativa de 4.660 mortes pela doença nos Estados Unidos. Embora os sinais de LLC possam desaparecer por um período de tempo após o tratamento inicial, a doença é considerada incurável e muitas pessoas necessitarão de tratamento adicional, devido ao retorno de células cancerígenas.
Aprovação Venclexta FDA
O Venclexta (venetoclax) é o primeiro remédio do gênero a ser aprovado - foi desenvolvido para ajudar a restaurar a capacidade de autodestruição de uma célula (apoptose) ao bloquear seletivamente a proteína BCL-2.
Como observado acima, a LLC é uma doença incurável e a recaída é comum, com até 30 a 50% das pessoas cuja LLC progrediu tendo a deleção 17p, um marcador genético associado a uma doença de difícil tratamento.
Esta aprovação da FDA significa que Venclexta é indicado para o tratamento de pacientes com LLC com deleção 17p, conforme detectado por um teste aprovado pela FDA, que receberam pelo menos um tratamento anterior. A aprovação foi baseada em resultados de um estudo clínico chamado M13-982 que mostrou uma taxa de resposta geral de 80% com Venclexta.
Significado para pacientes com LLC
"Até metade das pessoas cujo CLL progrediu tem deleção de 17p, um marcador genético que torna a doença difícil de tratar", disse Sandra Horning, MD, diretor médico e chefe do Global Product Development. "Venclexta é o primeiro medicamento aprovado projetado para desencadear um processo natural que ajuda as células a se auto-destruir, e é uma nova maneira de ajudar as pessoas que foram previamente tratadas e têm essa forma de alto risco da doença."
Venclexta recebeu a Designação de Terapia Revelação pela FDA para o tratamento de pessoas com LLC previamente tratadas (recidivadas ou refratárias) com deleção 17p. A Designação de Terapia Inovadora foi desenvolvida para agilizar o desenvolvimento e a revisão de medicamentos destinados a tratar doenças graves ou potencialmente fatais, e para ajudar a garantir que as pessoas tenham acesso a elas por meio da aprovação do FDA o quanto antes. O pedido de novas drogas para Venclexta foi concedido Priority Review, uma designação de medicamentos que o FDA determinou ter o potencial de fornecer melhorias significativas no tratamento, prevenção ou diagnóstico de uma doença.
Perfil de segurança
Possíveis efeitos colaterais graves com Venclexta incluem pneumonia, contagem baixa de glóbulos brancos com febre, febre, resposta imune anormal que resulta em baixa contagem de glóbulos vermelhos, baixa contagem de glóbulos vermelhos e síndrome de lise tumoral (TLS). Os efeitos colaterais mais comuns do Venclexta incluem baixa contagem de células brancas do sangue, diarréia, náusea, baixa contagem de células vermelhas do sangue, infecção do trato respiratório superior, baixa contagem de plaquetas e cansaço. Uma análise de segurança combinada de 240 pacientes com leucemia linfocítica crônica previamente tratada de três ensaios clínicos mostrou efeitos colaterais sérios foram relatados em 43,8 por cento dos pacientes. Os efeitos colaterais são classificados com base na gravidade, com o aumento da gravidade você vai de 1 a 4. Os efeitos colaterais Grau 3 ou 4 mais comuns foram contagem baixa de leucócitos, contagem baixa de hemácias e baixa contagem de plaquetas.
De acordo com Pheobe Starr na edição de fevereiro de 2016 da "American Health and Drug Benefits", o venetoclax tem uma atividade antitumoral tão forte que a síndrome de lise tumoral surgiu como uma grande preocupação em estudos preliminares, mas isso levou a AbbVie (um dos patrocinadores do estudo). investigadores para ajustar o esquema de dosagem de venetoclax, iniciando o tratamento em 20 mg por dia e aumentando a dose lentamente ao longo de 4 semanas para uma dose alvo de 400 mg por dia. A taxa de TLS com o novo esquema de dosagem foi de 6 por cento no ensaio principal, sem SLT clínico.
O Programa de Aprovação Acelerada da FDA permite a aprovação condicional de um medicamento que preenche uma necessidade médica não atendida de uma condição grave baseada em evidências precoces sugerindo benefício clínico. Essa indicação é aprovada sob aprovação acelerada com base na taxa de resposta geral. A aprovação continuada para esta indicação pode estar condicionada à verificação e descrição do benefício clínico em estudos confirmatórios.
Venclexta e BCL-2
Venclexta é uma molécula pequena projetada para se ligar e inibir seletivamente a proteína BCL-2, que desempenha um papel importante em um processo chamado apoptose, ou morte celular programada - essencialmente a apoptose é uma seqüência de autodestruição celular. Bcl-2 é uma proteína anti-apoptótica. Ao inibir Bcl-2, Venetoclax, tem um efeito pró-apoptótico nas células cancerosas - induz a morte celular programada.
O BCL-2 recebeu esse nome de pesquisas feitas anos atrás em linfomas de células B. Os linfócitos B, ou células B, são um tipo de sangue branco. Os cientistas descobriram que as alterações nos cromossomos das células B faziam com que o gene Bcl-2 se ativasse, permitindo que as células sobrevivessem e crescessem como câncer. Desde então, o envolvimento de BCL-2 também foi descoberto em vários outros tipos de câncer. Além da LLC, a BCL-2 está envolvida em cânceres de melanoma, mama, próstata e pulmão.
Como observado acima, o BCL-2 também tem sido células de câncer ligadas que resistem ao tratamento. CLL que produz em massa proteína BCL-2 tem sido associada à resistência a certas drogas. Acredita-se que o bloqueio da BCL-2 possa restaurar o sistema de sinalização que diz às células, incluindo as células cancerígenas, que se autodestruam.
O Venclexta está sendo desenvolvido pela AbbVie e pela Genentech, um membro do Grupo Roche. Juntas, as empresas estão comprometidas com a pesquisa com Venclexta, que está sendo avaliada atualmente em ensaios clínicos de Fase III para o tratamento de LLC recidivante, refratária e sem tratamento prévio, juntamente com estudos em vários outros tipos de câncer.
Terapias Emergentes para CLL
Venclexta também está sendo estudado em combinação com outras drogas usadas para combater a LLC. O Venclexta é o primeiro medicamento aprovado para restaurar a apoptose ao bloquear seletivamente a proteína BCL-2 - e é o 10º medicamento novo da Genentech aprovado nos últimos sete anos.
Até o momento, outros três novos medicamentos foram aprovados pelo FDA para o tratamento de pacientes com LLC, incluindo o inibidor da quinase de Bruton, o ibrutinib (Imbruvica) , o inibidor de PI3K idelalisib (Zydelig) eo anti-CD20 obinutuzumab (Gazyva) .
Porque Venetoclax tem um mecanismo diferente, tem o potencial de ser muito útil em combinação com outras drogas CLL que têm um mecanismo de ação complementar.
Fontes:
American Cancer Society. O que é leucemia linfocítica crônica?
AbbVie Inc. Venclexta Prescrição de Informação.
Genentech, Inc. Genentech anuncia a aprovação acelerada do FEN Grants Venclexta ™ (Venetoclax) para pessoas com um tipo difícil de tratar de leucemia linfocítica crônica.
> Diretrizes de Prática Clínica da NCCN em Oncologia. Versão 1.2016.
> Roberts AW, Davids MS, Pagel JM, et al. Segmentação BCL2 com Venetoclax em Leucemia Linfocítica Crônica Recidivante. N Engl J Med . 2016; 374 (4): 311-22.
> Starr P. Venetoclax mostra forte atividade na CLL. Benefícios Americanos à Saúde e às Drogas. 2016; 9 (Spec Issue): 21.