Os inibidores de JAK são classificados como medicamentos biológicos?
Os inibidores da JAK (Janus quinase) são uma categoria de medicamentos usados para tratar a artrite reumatóide . O primeiro inibidor de JAK, Xeljanz (citrato de tofacitinib) , foi aprovado pelo FDA em 6 de novembro de 2012. Outros estão em desenvolvimento. A evolução do inibidor de JAK como um tratamento para a artrite reumatóide veio nos saltos de avanços na imunologia e na biologia molecular que levaram ao desenvolvimento de drogas biológicas .
Vamos explorar o papel dos inibidores de JAK no sistema imunológico e no controle da artrite reumatóide.
Citocinas explicadas
A maioria das pessoas com artrite reumatóide (e outras doenças inflamatórias) provavelmente não estava familiarizada com o termo médico, citocinas , antes do primeiro medicamento biológico, Enbrel (etanercept) , ser aprovado em 1998. Para entender como os medicamentos biológicos funcionam, os pacientes sofreram um acidente. curso em imunologia.
Os pacientes aprenderam que as citocinas são proteínas que são produzidas pelas células e que estão envolvidas na regulação das respostas inflamatórias . As citocinas interagem com as células do sistema imunológico para regular a resposta do organismo a doenças e infecções - e para mediar processos celulares normais no corpo. As citocinas também estão envolvidas em respostas autoimunes anormais. Existem vários tipos diferentes de citocinas.
Drogas biológicas foram criadas para interferir com a função da citocina (por exemplo, inibir ou bloquear o TNF (fator de necrose tumoral) e várias das interleucinas (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23), para inibir o segundo sinal necessário para a ativação de células T e para esgotar as células B.
Embora diferentes drogas biológicas tenham alvos diferentes dentro do sistema imunológico, o objetivo é o mesmo: reduzir moléculas pró-inflamatórias, controlando assim a doença reumática .
Medicamentos de pequenas moléculas para artrite reumatóide
Um inibidor de JAK não é classificado como um medicamento biológico. Em vez disso, ele é classificado como uma pequena molécula DMARD (droga anti-reumática modificadora da doença).
O alvo de um inibidor de JAK é a via JAK, que é uma via de sinalização localizada no interior de células que desempenham um papel proeminente no processo inflamatório associado à artrite reumatóide. Especificamente, as JAKs (Janus quinases) são enzimas intracelulares (isto é, proteína tirosina quinases citoplasmáticas) que transmitem sinais de múltiplos receptores de citocinas para o núcleo das células.
Há supostamente mais de 500 quinases no humano "kinome" e eles são divididos em oito famílias. Os JAKs estão na família da proteína tirosina quinase - uma família que tem 90 membros. A família Janus quinase (JAK) inclui TYK2, JAK1, JAK2 e JAK3.
Uma vez que os pesquisadores perceberam o papel significativo que os JAKs desempenham na sinalização de citocinas, eles se tornaram mais um foco de estudos clínicos. O tofacitinibe foi o primeiro inibidor da JAK a ser clinicamente testado e aprovado para artrite reumatóide. O tofacitinib, que é fabricado pela Pfizer, Inc., inibe a JAK3 e a JAK1 e a JAK2 em menor grau. O tofacitinib não afeta significativamente o TYK2.
Tofacitinibe - o primeiro inibidor de JAK aprovado para artrite reumatóide
O tofacitinib (nome comercial Xeljanz) foi aprovado como um tratamento para adultos com artrite reumatoide moderada a grave que tiveram uma resposta inadequada ou intolerância ao metotrexato .
O Xeljanz é um medicamento oral, disponível em comprimidos de 5 mg, para ser tomado duas vezes por dia. Pode ser tomado com ou sem alimentos. Existe também uma dose de 11 mg uma vez por dia, denominada Xeljanz-XR (libertação prolongada). O Xeljanz pode ser tomado isoladamente (ou seja, usado em monoterapia) ou pode ser combinado com o metotrexato ou com alguns dos outros DMARDs não biológicos. Xeljanz não deve ser usado com medicamentos biológicos.
Segurança de drogas inibidoras JAK
Como a segurança foi avaliada em relação ao Xeljanz (tofacitinib), os pesquisadores concluíram que era comparável a drogas biológicas. Existe um risco acrescido de infecções, potenciais anomalias nos testes da função hepática e o potencial para neutropenia (baixo nível de neutrófilos, um tipo de glóbulos brancos), hiperlipidemia (níveis elevados de lípidos ou gorduras no sangue) e creatinina sérica elevada com uso de tofacitinib.
Uma advertência Black Box foi exigida como parte da aprovação e rotulagem do tofacitinibe para alertar sobre esses efeitos adversos sérios.
Baricitinibe
O baricitinibe foi o segundo inibidor da JAK a apresentar um NDA (New Drug Application) à FDA em janeiro de 2016. A FDA ampliou o período de revisão do Baricitinib para dar tempo de revisão de dados adicionais fornecidos pela farmacêutica, Lily e Incyte. Os dados adicionais foram fornecidos em resposta a uma Solicitação de Informações do FDA. A informação adicional é vista como uma alteração importante ao NDA original e adiciona 3 meses ao período em análise.
Em dezembro de 2016, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano (CHMP) da Agência Europeia de Medicamentos recomendou a concessão de uma autorização de introdução no mercado na União Europeia (UE) para o Olumiant (baricitinib). O baricitinib foi recomendado para o tratamento de adultos com artrite reumatóide ativa moderada a grave que não responderam adequadamente ou que não conseguem tolerar um ou mais medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs).
O baricitinib é um inibidor oral JAK1 / 2, uma vez ao dia, indicado para o tratamento da artrite reumatóide moderada a grave. Dados de ensaios clínicos demonstraram melhora significativa na dor, fadiga, função física e qualidade de vida relacionada à saúde física em pacientes previamente não tratados e naqueles que falharam em outras drogas.
Uma palavra de
Para reiterar, os inibidores da JAK são classificados como DMARDs de pequenas moléculas, não drogas biológicas. A principal diferença é que os inibidores de JAK funcionam intracelularmente (dentro das células) e os fármacos biológicos têm alvos extracelulares (por exemplo, receptores na superfície das células). Além disso, os inibidores de JAK são medicamentos orais, enquanto os biológicos são injetáveis ou administrados por infusão.
Como as pessoas com artrite reumatóide nem todas têm a mesma resposta ao tratamento, é importante desenvolver e disponibilizar novas opções de tratamento. Além do tofacitinibe e do baricitinibe discutidos acima, os ensaios clínicos de fase III estão em andamento usando o filgotinibe e o ABT-494 - ambos inibidores da JAK1.
> Fontes:
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