Xeljanz foi o primeiro inibidor de JAK aprovado nos EUA; Baricitinib é o próximo
O baricitinib é um inibidor oral de JAK (Janus quinase) que deve ser tomado para a artrite reumatóide . No primeiro trimestre de 2016, o baricitinibe foi submetido a revisão regulatória e aprovação de marketing nos EUA, na União Européia e no Japão. O Comité dos Medicamentos para Uso Humano da Agência Europeia de Medicamentos recomendou a aprovação em dezembro de 2016.
Em 13 de fevereiro de 2017, o medicamento foi aprovado para ser comercializado para artrite reumatóide na União Européia como o Olumiant (baricitinibe) . Nos EUA, a FDA anunciou em 13 de janeiro de 2017 que ampliou o período de revisão do novo medicamento para o baricitinibe. A extensão permitia a revisão de dados adicionais que foram submetidos após a solicitação inicial do medicamento.
Em 14 de abril de 2017, o FDA surpreendentemente rejeitou o baricitinib novamente. A FDA emitiu uma carta de resposta completa afirmando que a agência "não pode aprovar a aplicação em sua forma atual". A FDA disse que dados clínicos adicionais são necessários para determinar as doses mais apropriadas. Além disso, dados adicionais são necessários para caracterizar ainda mais as preocupações de segurança nos braços de tratamento. O tempo de uma reapresentação seguirá mais conversações com o FDA.
Além disso, estudos de fase 2 estão em andamento e estão investigando o baricitinibe para o lúpus eritematoso sistêmico e a dermatite atópica .
Um estudo de fase 3 do baricitinibe para artrite psoriásica deve começar em 2017.
Xeljanz foi o primeiro inibidor de JAK para artrite reumatóide
Xeljanz (tofacitinib) foi o primeiro inibidor de JAK aprovado pela FDA em 2012 para adultos com artrite reumatóide moderada a grave que tiveram uma resposta inadequada ao metotrexato .
Existem quatro enzimas JAK: JAK1, JAK2, JAK3 e Tyk2. O Xeljanz inibe principalmente a JAK1 e a JAK3 e é tomado duas vezes por dia. Comparativamente, o baricitinib inibe a JAK1 e a JAK2 e é tomado uma vez por dia.
Os Quatro Ensaios da Fase 3 do Baricitinib
A Eli Lilly & Company e a Incyte Corporation são parceiras no desenvolvimento do baricitinib. Lilly e Incyte realizaram quatro ensaios clínicos de fase 3 em participantes do estudo com artrite reumatoide moderada a grave.
- Estudo RA-BUILD - 684 doentes com artrite reumatóide com doença activa receberam aleatoriamente 2 miligramas ou 4 miligramas de baricitinib ou placebo durante 24 semanas. Comparado ao placebo, ambos os grupos de baricitinibe exibiram melhora significativa com base nas taxas de resposta ACR20 , ACR50 e ACR70. Também foi digno de nota neste estudo a evidência radiográfica de retardar a progressão da doença com baricitinibe, e o fato de que a resposta ao baricitinibe ocorreu rapidamente, às vezes após apenas uma semana.
- RA-BEACON - 527 doentes com artrite reumatóide com uma resposta inadequada a um ou mais inibidores do TNF receberam aleatoriamente 2 miligramas de baricitinib, 4 miligramas de baricitinib ou placebo durante 24 semanas. Maiores taxas de resposta ACR20 foram observadas em ambos os grupos baricitinib em comparação com placebo. O benefício do tratamento sustentado ocorreu apenas com 4 miligramas de baricitinib.
- RA-BEGIN - 584 pacientes com artrite reumatóide ativa que tinham tratamento limitado ou nenhum tratamento com DMARDs tradicionais receberam aleatoriamente monoterapia com metotrexato, 4 miligramas de baricitinibe ou 4 miligramas de baricitinibe com metotrexato por até 52 semanas. Os resultados foram significativamente melhores com monoterapia com baricitinib em comparação com a monoterapia com metotrexato. A adição de metotrexato ao baricitinibe não pareceu impactar positivamente o benefício, embora a combinação parecesse retardar a evidência da progressão da doença no exame radiológico.
- RA-BEAM - 1307 pacientes com artrite reumatóide ativa, que estavam recebendo metotrexato de fundo, mas que não responderam adequadamente, receberam 4 miligramas de baricitinibe uma vez ao dia, ou 40 miligramas de Humira (adalimumabe) a cada duas semanas, ou placebo. Melhorias clínicas significativas foram associadas ao baricitinib versus placebo ou Humira.
Os participantes do estudo que concluíram RA-BUILD, RA-BEGIN ou RA-BEAM puderam participar de um estudo de extensão, conhecido como RA-BEYOND. O estudo de extensão concluiu que a dose de 4 miligramas de baricitinib foi mais eficaz.
Perfil de segurança do baricitinibe
As informações sobre a segurança do baricitinibe foram coletadas através da análise de todos os ensaios clínicos da fase 1 até a fase 3, além do estudo de extensão. Os ensaios envolveram 3.464 pacientes no total. Após a exposição ao baricitinib, não houve aumento de mortes, neoplasias malignas, infecções graves, infecções oportunistas ou eventos adversos que causaram a descontinuação do medicamento. Em comparação com o placebo, houve um aumento estatisticamente significativo na taxa de infecções por herpes zoster nos doentes tratados com a dose de 4 miligramas de baricitinib. O tratamento com baricitinibe também foi relacionado a alterações nos níveis de hemoglobina, linfócitos, transaminases, creatina quinase e creatinina, mas raramente significativo o suficiente para exigir a descontinuação do medicamento.
Uma palavra de
Os inibidores de JAK são uma terceira classe de DMARDS, denominada DMARDS de pequenas moléculas. A disponibilidade do baricitinib fornecerá ainda outra opção de tratamento para a artrite reumatóide, uma vez que seja aprovado. Essa aprovação é esperada para 2017. Os pacientes que tiveram uma resposta inadequada ao metotrexato, outros DMARDs ou medicamentos biológicos , terão então outra droga oral como opção. Para alguns pacientes, pode ser uma opção mais conveniente e preferível aos medicamentos biológicos auto-injetáveis ou aos biológicos administrados por infusão.
> Fontes:
> Kuriya, Bindee et al. Baricitinibe na artrite reumatóide: evidências até o momento e potencial clínico. Avanços terapêuticos na doença musculoesquelética. Fevereiro de 2017; 9 (2): 37-44.
> Smolen, Josef S. et al. Resultados relatados pelo paciente de um estudo randomizado de Fase III do Baricitinibe em Pacientes com Artrite Reumatóide e uma Resposta Inadequada a Agentes Biológicos (RA-BEACON). Anais das Doenças Reumáticas. 2017; 76: 694-700.
> Taylor, Peter C. MD, PhD et al. Baricitinibe versus placebo ou adalimumabe na artrite reumatóide. New England Journal of Medicine. 2017; 376: 652-662. 16 de fevereiro de 2017.
FDA estende período de revisão para o baricitinibe, um tratamento de artrite reumatóide investigacional. Lilly. 13 de janeiro de 2017.
> FDA dos EUA emite carta completa de resposta ao baricitinib. Lilly e Incyte via BusinessWire. 14 de abril de 2017.