Em julho de 2015, o FDA aprovou o novo medicamento Entresto (Novartis) para o tratamento da insuficiência cardíaca. Você pode ler sobre o Entresto aqui.
O entusiasmo por essa nova droga é alto entre os especialistas em insuficiência cardíaca e por um bom motivo. Em um grande ensaio clínico (PARADIGM-HF), Entresto superou significativamente o enalapril, que atualmente é um dos pilares da terapia para pacientes com insuficiência cardíaca.
Entresto é o primeiro da classe de drogas ARNI. Essas drogas combinam um inibidor de BRA (neste caso, valsartan), com um inibidor de neprilisina (sacubritil). A inibição da neprilisina é a nova característica dos medicamentos ARNI.
Quando a enzima neprilisina é inibida em pacientes com insuficiência cardíaca, os níveis sanguíneos de peptídeos natriuréticos aumentam. Como os peptídeos natriuréticos podem ser benéficos na insuficiência cardíaca, os pesquisadores postularam que drogas como o Entresto poderiam melhorar o resultado de pacientes com essa condição. Os resultados do estudo PARADIGM-HF mostram que os pesquisadores estavam certos.
Existe uma desvantagem para a inibição da neprilisina?
Embora o Entresto pareça ser eficaz e seguro no estudo PARADIGM-HF, ainda há algumas coisas que não sabemos sobre a inibição da neprilisina a longo prazo.
A neprilisina tem muitas ações além de reduzir os níveis de peptídeos natriuréticos, e algumas dessas ações parecem ser benéficas.
Portanto, inibir a neprilisina pode não ser uma coisa universalmente boa para se fazer.
Em particular, a neprilisina reduz o acúmulo de proteínas indesejáveis no corpo, incluindo as proteínas associadas à doença de Alzheimer e amiloidose , e até mesmo câncer de próstata . Na verdade, os pesquisadores estão procurando ativamente drogas que possam aumentar a atividade da neprilisina, na esperança de que isso possa ajudar a tratar ou prevenir condições como essas.
Assim, apesar do fato de que poucos efeitos colaterais significativos foram relatados com Entresto no estudo PARADIGM-HF, ainda pode haver uma possibilidade de consequências significativas a longo prazo com uma droga que inibe a neprilisina.
Em nenhuma das minhas pesquisas sobre o Entresto, pude encontrar até mesmo uma menção (seja pelos pesquisadores ou pela Novartis) das conseqüências potencialmente negativas da inibição crônica da neprilisina. Então, entrei em contato com a Novartis para perguntar se a empresa tem evidências, de uma forma ou de outra, de que usar o Entresto pode afetar o risco de doenças como Alzheimer, amiloidose ou câncer de próstata.
Respostas da Novartis:
Depois de alguns dias em que a empresa consultou seus especialistas, recebi essa resposta da Novartis. Aqui está na íntegra:
"A neprilisina está envolvida em vários processos dentro do corpo, incluindo a quebra de uma variedade de peptídeos vasoativos endógenos que, ao atingir a neprilisina, ajudam a aumentar, levando a efeitos benéficos em pacientes com insuficiência cardíaca. A neprilisina é uma das muitas enzimas envolvidas na quebra Proteínas beta amilóide Os dados do programa de desenvolvimento PARADIGM-HF, com mais de 10.000 pacientes estudados, não indicam quaisquer efeitos adversos relacionados à amiloidose, Alzheimer ou câncer de próstata com Entresto.É importante notar que os pacientes com insuficiência cardíaca têm um 50 % de mortalidade em 5 anos apesar do tratamento com as melhores terapias atuais, uma taxa de mortalidade maior do que a maioria dos cânceres. Entresto reduz a mortalidade, evita hospitalizações e faz com que as pessoas com IC-REF se sintam melhor. "
Fiquei impressionado com algumas coisas sobre essa resposta. Primeiro, a empresa não estava pronta com uma resposta imediata (o que eu sinto) é uma questão bastante óbvia e importante.
Além disso, a empresa não está negando o risco de que a inibição da neprilisina possa piorar outros tipos de doenças graves. O fato de seus estudos não mostrarem evidências de piora é reconfortante, mas devemos observar que os estudos com Entresto foram de duração relativamente curta e que não está claro se os pacientes tratados com Entresto foram particularmente monitorados quanto à amiloidose, Alzheimer ou câncer de próstata. .
Finalmente, a empresa sugere que a insuficiência cardíaca é uma condição tão ruim que, mesmo que sua droga cause ou agrave essas doenças, o risco valeria a pena.
Isso, obviamente, é uma questão de julgamento pessoal. Se um paciente considera que um risco vale a pena depende de sua própria avaliação dos riscos versus os benefícios. Esta é uma avaliação difícil de fazer, é claro, se nem todos os riscos forem anunciados.
The Bottom Line
O Entresto parece ser um medicamento convincente para pacientes com insuficiência cardíaca e, sem dúvida, será muito usado. Sem dúvida, ajudará muitos pacientes com insuficiência cardíaca a viver mais e com menos sintomas.
Mas especificamente porque o Entresto tem o resultado de um medicamento blockbuster e, portanto, um grande número de pacientes será exposto à inibição da neprilisina pela primeira vez, será particularmente importante para a Novartis (e a FDA) conduzir estudos cuidadosos de pós-comercialização, que quaisquer efeitos colaterais “inesperados” podem ser reconhecidos e caracterizados o mais rápido possível.
Fontes:
McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Inibição da angiotensina-neprilisina versus enalapril na insuficiência cardíaca. N Engl J Med 2014; DOI: 10.156 / NEJMoa1409077.
Inibição de Jessup M. Neprilysin - uma nova terapia para insuficiência cardíaca. N Engl J Med 2014; DOI: 10.1056 / NEJMe1409898.