Em meados de 2017, a Merck anunciou resultados favoráveis com o seu ensaio REVEAL, um estudo de resultados crucial com o seu medicamento experimental, anacetrapib. Anacetrapib é projetado para aumentar os níveis de colesterol HDL ( colesterol "bom"). O comunicado de imprensa da Merck afirmou que, quando adicionado à terapia com estatina , o anacetrapibe reduziu significativamente a incidência de eventos cardiovasculares em pacientes que estavam em risco elevado de doença cardíaca .
O anúncio foi uma grande surpresa para a maioria dos cardiologistas.
Por que uma surpresa?
O anacetrapibe é um inibidor da proteína de transferência de ésteres de colesterol (CETP), uma classe de drogas especificamente projetada para aumentar grandemente os níveis sanguíneos de colesterol HDL. Como os níveis elevados de colesterol HDL têm sido associados à redução do risco cardiovascular, os especialistas acreditam que as drogas que inibem a CETP provariam ser altamente benéficas em pessoas cujo risco cardiovascular é alto.
Assim, desde a década de 1990, várias empresas farmacêuticas gastaram bilhões de dólares desenvolvendo e testando vários inibidores da CETP. Especialistas em Cardiologia e investidores foram quase unânimes em pensar que pelo menos alguns dos inibidores da CETP se tornariam blockbusters.
Não foi assim. De fato, por vários anos antes do anúncio da Merck 2017, os inibidores da CETP passaram a ser considerados universalmente como um dos “bustos” mais caros da história da indústria farmacêutica.
Mesmo com a declaração preliminar de sucesso da Merck com o anacetrapib, muitos especialistas continuam céticos quanto ao fato de que os inibidores da CETP em geral, ou anacetrapib em particular, terão um impacto muito positivo na vida das pessoas ou nos lucros de qualquer empresa farmacêutica.
Uma Breve História dos Inibidores da CETP
A inibição da enzima CETP tornou-se um alvo atraente para os fabricantes de medicamentos nos anos 90, quando se soube que os roedores sem CETP apresentavam níveis elevados de HDL e resistência à aterosclerose .
Logo depois disso (uma vez que os pesquisadores começaram a procurar por eles), várias pessoas também foram identificadas que tinham mutações em seu gene CETP que se mostraram associadas a níveis elevados de HDL e um risco muito reduzido de doença arterial coronariana (DAC) .
A implicação era óbvia: projetar simplesmente drogas que inibem a CETP e elevar os níveis de HDL e, assim, reduzir as doenças cardiovasculares. Com grande esforço e com grande despesa, várias empresas farmacêuticas lançaram grandes programas para fazer exatamente isso. E em meados da década de 2000, começaram os testes clínicos com vários inibidores promissores de CETP, com grande fanfarra e a contagem entusiasmada de frangos pré-eclodidos.
Assim, a surpresa foi real quando, por mais de uma década, os resultados de ensaios clínicos com inibidores da CETP foram (para dizer o mínimo) decepcionantes.
A primeira droga a falhar foi o torcetrapib (Pfizer), em 2006. No estudo ILLUMINATE, pessoas de uma população de alto risco foram randomizadas para receber torcetrapib ou placebo (juntamente com uma estatina). O inibidor da CETP parecia fazer o que todos queriam: as pessoas que recebiam torcetrapib tinham um aumento de 72% nos níveis de HDL e uma redução de 24% no colesterol LDL - portanto, uma grande redução nos eventos cardiovasculares era antecipada.
No entanto, o oposto aconteceu. No final do estudo, as pessoas randomizadas para o torcetrapib na verdade tiveram um aumento de 25% nos eventos cardiovasculares e um aumento de 58% nas mortes. A Pfizer rapidamente abandonou o torcetrapib.
Especialistas expressaram surpresa generalizada, atordoada com este resultado negativo. A surpresa se transformou em demissão nos anos seguintes, à medida que outros inibidores da CETP em desenvolvimento também não conseguiram melhorar os resultados, apesar de produzirem aumentos muito grandes no colesterol HDL.
Em 2012, a Hoffman-La Roche interrompeu o desenvolvimento do seu inibidor da CETP, o dalcetrapib, quando uma análise interina do seu grande ensaio clínico não demonstrou qualquer benefício clínico.
E em 2015, a Eli Lilly interrompeu o desenvolvimento do evacetrapib pela mesma razão.
Em 2015, quase todos acreditavam que perseguir os inibidores da CETP havia se tornado um beco sem saída. De fato, a Merck considerou parar o teste REVEAL com anacetrapib naquele momento, mas finalmente decidiu continuar.
Quando a Merck fez seu anúncio em junho de 2017, foi o aparente sucesso de um inibidor da CETP, não seu fracasso, que acabou sendo a surpresa.
De qualquer maneira, ninguém deveria ficar surpreso
Se fôssemos examinar de perto o que se sabe sobre as lipoproteínas HDL e a CETP, os resultados “surpreendentes” observados com os vários inibidores da CETP não seriam uma grande surpresa.
Acontece que as ações da enzima CETP são muito complexas, e tem vários efeitos não apenas no colesterol HDL, mas também no colesterol LDL e em outros aspectos do metabolismo lipídico. Devido a essa complexidade, não se pode prever com antecedência qual efeito a redução da enzima CETP terá nos resultados clínicos. A literatura de pesquisa realmente fornece muitas evidências de que a inibição da CETP pode piorar as coisas sob certas circunstâncias.
Por exemplo, enquanto (como observamos) algumas pessoas com uma redução genética na atividade da CETP têm níveis elevados de HDL e um risco reduzido de doença cardiovascular, verifica-se que outras pessoas que têm uma redução genética diferente na CETP têm níveis elevados de HDL mas um risco aumentado de doença cardíaca. Parece que a enzima CETP às vezes pode promover, e às vezes proteger, a aterosclerose acelerada, dependendo do perfil genético de uma pessoa, em seu estado metabólico e, provavelmente, em outros fatores.
Para ilustrar esse ponto, os pesquisadores parecem ter identificado um subconjunto de pessoas do estudo ILLUMINATE que tinham um certo perfil genético, no qual o torcetrapib reduziu o risco cardiovascular (apesar do fato de que essa droga piorou os resultados na população geral). Talvez o uso bem-sucedido dos inibidores de CETP exija a seleção cuidadosa dos pacientes, usando perfis genéticos e / ou metabólicos.
A questão é que o sucesso ou o fracasso da inibição da CETP é complexo e multifatorial, e qualquer um que alegue estar "surpreso" com resultados clínicos com qualquer um desses medicamentos provavelmente não entenderá como esse problema é complicado.
O Anacetrapib será um grande negócio?
No estudo REVEAL, mais de 30.000 pessoas com doença vascular aterosclerótica foram randomizadas para receber anacetrapibe associado a atorvastatina em altas doses ou atorvastatina em monoterapia. Após quatro anos, houve uma redução de 9% no risco cardiovascular naqueles que receberam anacetrapib. O resultado medido no estudo REVEAL foi um composto de morte por DAC, infarto do miocárdio e necessidade de revascularização da artéria coronária (isto é, cirurgia de bypass e / ou stent ). Não houve redução na mortalidade geral, no entanto.
Em um comunicado de imprensa, a Merck indicou que eles vão “considerar se arquivar” para aprovação de drogas com o FDA. Essa aparente reticência é incomum para um comunicado de imprensa de uma empresa farmacêutica que anuncia um ensaio clínico bem-sucedido. É provável que haja um reconhecimento tácito de que a magnitude do benefício do anacetrapibe parece um tanto marginal, pelo menos quando comparado com os riscos desconhecidos da terapia a longo prazo com esse medicamento.
Anacetrapib é armazenado por longos períodos de tempo em células de gordura e, portanto, permanece no corpo por um longo tempo. Isso pode se tornar uma grande preocupação se, digamos, toxicidade rara, mas séria, for eventualmente descoberta. Esse fator é aquele que a empresa terá que “considerar”, ao decidir se deve seguir em frente.
Então, parece questionável que a Merck espera grandes coisas com essa droga, e parece particularmente improvável que o anacetrapibe finalmente se torne o blockbuster inibidor da CETP que todos esperavam.
Neste momento, parece mais provável que o anacetrapibe possa se tornar um agente de nicho no gerenciamento do risco cardiovascular.
Uma palavra de
O anúncio da Merck de um resultado bem-sucedido em seu tratamento clínico com o inibidor da CETP, anacetrapib, embora encorajador, deve ser considerado circunspectamente neste momento.
Dada a história decepcionante de outros inibidores da CETP, algumas das peculiaridades desta droga em particular e o fato de a própria Merck parecer indecisa sobre a droga, não deveríamos ficar muito excitados a respeito do anacetrapibe como uma nova maneira importante de reduzir o risco cardiovascular. .
> Fontes:
Kosmas CE, DeJesus E, Rosário D, et al. Inibição da CETP: Falhas Passadas e Esperanças Futuras. Clinical Medicine Insights: Cardiology 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> Grupo Colaborativo HPS3-TIMI55-REVEAL. Efeitos do anacetrapibe em pacientes com doença vascular aterosclerótica (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.