Cinco novos tratamentos que prolongam a vida - Provenge , Zytiga , Xtandi, Xofigo e Jevtana - tornaram-se disponíveis para o tratamento do câncer de próstata nos últimos cinco anos. Felizmente, os antigos tratamentos de espera, como radiação, Lupron e Taxotere, permanecem eficazes também. Geralmente, o câncer de próstata progride de forma relativamente lenta, o que significa que a mortalidade pode ser adiada por um período de tempo muito longo.
Apesar de todos esses aspectos esperançosos, 28.000 homens sucumbem ao câncer de próstata a cada ano. Na maioria dos casos, a mortalidade ocorre porque o câncer acaba se tornando resistente a todos os tratamentos padrão listados acima. Se isso ocorrer, o próximo passo lógico é considerar tratamentos off-label, como medicamentos aprovados pela FDA para outros tipos de câncer, como câncer renal ou câncer de pulmão, por exemplo. O problema é a seleção entre tantas opções. Se você vai dar um tiro no escuro, qual arma você deve escolher?
Agentes sem rótulo: a história de um paciente
A busca por um agente off-label eficaz pode ter um grande retorno se você tiver sorte. Do ponto de vista da FDA, um medicamento aprovado pode ser usado para um uso não aprovado quando um profissional de saúde achar que é medicamente apropriado para seu paciente, seja porque não há medicamento aprovado para tratar a condição dada ou porque um paciente tentou todas as tratamentos sem ver resultados.
Deixe-me relacionar a história do Bill. Ele foi diagnosticado pela primeira vez no final de 2010 com um PSA de 4,2 e um escore de Gleason de 3 + 4 e foi tratado com cirurgia para remover a próstata. O primeiro sinal de mais problemas foi que seu relatório de patologia mostrou câncer fora da borda da próstata. Sua pontuação de Gleason também foi atualizada para 4 + 5 = 9, e seu PSA nunca caiu para zero depois que a próstata foi removida.
Em março de 2011, ele foi submetido a radiação direcionada para a área do corpo onde a próstata costumava estar, mas o PSA permaneceu baixo por um breve período de tempo. Ele então começou Lupron, mas seu tumor se tornou resistente em um ano. Nos três anos seguintes, ele foi tratado com os medicamentos listados acima, Provenge, Zytiga, Xtandi e Taxotere. No verão de 2014, o câncer se espalhou por toda a medula óssea. O tratamento com Xofigo foi iniciado em fevereiro de 2014. Infelizmente, ele desenvolveu insuficiência progressiva da medula óssea, um desenvolvimento comum em homens com câncer de próstata descontrolado. Sua produção de células vermelhas do sangue estava tão debilitada que ele só poderia ser mantido vivo com transfusões mensais de sangue. Quando o Xofigo foi parado em agosto de 2014, o PSA subiu para mais de 120. A chance de Bill para viver outros seis meses foi inferior a um em cada 10.
Até este ponto, outro médico estava administrando seu caso. Pouco antes de trocar a supervisão de seus cuidados médicos para o meu consultório, seu médico anterior contratou Bill em um medicamento off-label chamado Mekinist. Mekinist é uma pílula aprovada pelo FDA para o melanoma metastático. Como o uso para o câncer de próstata (uso off-label) não é coberto pelo seguro, o próprio Bill comprou a pílula a um custo de US $ 10.000 por mês.
No entanto, seu investimento foi recompensado. Em dezembro de 2014, o PSA caiu para 18,96, a medula óssea voltou a funcionar e ele não precisou mais de transfusões de sangue.
A saúde de Bill melhorou tanto que ele voltou ao trabalho em tempo integral e até mesmo fez viagens frequentes com sua família para a Europa e vários lugares nos EUA nos dois anos seguintes. O Mekinist foi bem tolerado sem efeitos colaterais notáveis. Infelizmente, seu câncer de próstata acabou se tornando resistente a Mekinist e o câncer começou a progredir. Nossos esforços intensivos adicionais para encontrar outra bala mágica off-label não tiveram sucesso e ele sucumbiu à doença no início de 2016.
O Mekinist de Bill foi uma incrível escolha de sorte. Depois de demonstrar uma grande resposta ao câncer, ele conseguiu convencer sua companhia de seguros a cobrir os custos. A conquista de uma remissão do câncer em um estágio tão avançado da doença é verdadeiramente notável, uma prova dos produtos inovadores que estão sendo desenvolvidos na indústria farmacêutica. Dado que muitos novos agentes estão sendo desenvolvidos, as probabilidades de boa sorte, como o caso de Bill, de se repetir estão melhorando.
Teste genético: um meio de seleção inteligente
O problema agora é que há um número tão grande de novos agentes sendo aprovados em todos os diferentes tipos de câncer. Como você sabe qual agente escolher? Nós tentamos dar Mekinist para alguns outros pacientes, mas sem qualquer benefício anticâncer visível. Isso não é surpreendente, considerando que o câncer de próstata não é uma doença única. Há muito tempo observamos uma ampla variação na forma como os pacientes respondem a diferentes agentes. No entanto, há outra área de rápido progresso tecnológico que pode nos ajudar a classificar os pacientes para terapias específicas. O advento do teste genético de células tumorais pode finalmente dar um fim à era de escolher tratamentos aleatoriamente.
A ideia é selecionar o tratamento, identificando o perfil genético das células cancerosas por meio do sequenciamento gênico. O crescimento celular descontrolado, "câncer", resulta de genes mal comportados. Genes mutados específicos relacionados ao crescimento celular podem ficar bloqueados na posição "on". Essas mutações podem ser identificadas por seqüenciamento gênico. Mais de 50 genes foram identificados que apresentam mau funcionamento no câncer de próstata. A anise genica do tecido tumoral mostra que na cula cancerosa mia, cerca de quatro genes encontram-se mutados. No entanto, o número de genes defeituosos detectados pode variar de um a mais de 10.
Por mais emocionante que seja a promessa desse tipo de seleção “inteligente”, ainda há vários desafios a serem superados. O sequenciamento de genes pode consistentemente identificar genes defeituosos pelo nome, mas nem sempre a função real do gene. Quando conhecemos a função, freqüentemente não temos um medicamento específico para neutralizar o problema que o gene cria. Mesmo quando existe uma medicação ativa para tratar um gene com defeito específico em outro tipo de câncer, não há garantia de que sua administração também será eficaz no câncer de próstata. Por exemplo, Mekinist é pensado para ser eficaz em neutralizar o mau comportamento de um gene chamado GNAS em pacientes com melanoma. No entanto, até o momento, não temos dados mostrando que o Mekinist seja efetivo para pacientes com câncer de próstata com GNAS .
Métodos de Teste Genético
Na verdade, tentamos obter células cancerosas para testes genéticos em Bill por meio de uma biópsia óssea dirigida por varredura. Infelizmente, a biópsia não teve sucesso porque não foram obtidas células tumorais viáveis. Nossa experiência com biópsia para obter células tumorais do osso para testes genéticos em pacientes com câncer de próstata só foi bem-sucedida em cerca de metade dos pacientes nos quais tentamos realizar uma biópsia. Até recentemente, a biópsia óssea era a única maneira de acessar o material genético nas células tumorais. A biópsia óssea, no entanto, é incômoda e desconfortável, exigindo uma agulha de grande calibre. Felizmente, a tecnologia continua progredindo em um ritmo cada vez mais acelerado. O mais recente avanço é a descoberta de que o DNA do tumor liberado no sangue pelas células cancerosas que morrem pode ser detectado e testado com um exame de sangue.
Testar o DNA do sangue é muito mais fácil do que fazer uma biópsia óssea. Além do fator de conveniência, o DNA no sangue é um composto de DNA liberado de todos os tumores por todo o corpo. O material genético derivado da biópsia de um único tumor muitas vezes não conta a história toda, porque o câncer é tão instável geneticamente que diferentes locais de câncer do mesmo paciente podem ser geneticamente diferentes.
O ensaio de sangue para o DNA do tumor está agora disponível comercialmente. A empresa que realiza o ensaio é chamada de Guardant Health. Eles chamam seu ensaio de sangue que testa os genes do câncer Guardant360. O ensaio testa 70 das mutações mais comuns observadas no câncer. Estudos têm sido feitos para testar se os genes anormais detectados no sangue correspondem aos genes anormais detectados por uma biópsia tumoral tradicional no mesmo paciente. O ensaio de sangue parece ter um desempenho extremamente bom.
Depois que um gene anormal é detectado
Então, voltemos ao nosso principal tema de usar informações derivadas de genética para selecionar tratamentos de câncer off-label em homens com câncer de próstata que esgotaram suas opções de tratamento aprovadas pela FDA. Quando um gene anormal é detectado, existem basicamente quatro resultados possíveis:
- Nenhuma terapia conhecida está associada a esse gene específico do câncer anormal.
- Existe um tratamento aprovado pela FDA para o câncer de próstata disponível para este gene específico
- Existe um tratamento aprovado pela FDA que funciona para outro tipo de câncer (pulmão, rim, melanoma, etc.) que pode ter atividade anticancerígena no câncer de próstata com essa anormalidade gênica específica.
- Existem novos agentes sendo avaliados para essa anormalidade genética específica em ensaios clínicos, seja no câncer de próstata ou em outro tipo de câncer. Os pacientes que têm esse tipo de mutação podem ter maior probabilidade de responder a esse agente em particular, considerando o modo de ação conhecido do agente.
Referenciando o acima em termos práticos, os dois primeiros resultados não serão de grande ajuda para os pacientes. Especificamente, em relação ao segundo resultado, a maioria dos pacientes que se submetem a testes genéticos para câncer de próstata já esgotaram as opções de tratamento aprovadas pelo FDA relacionadas ao câncer de próstata. O terceiro e o quarto desfechos são aqueles que podem apontar para um tipo de terapia que de outra forma seria perdida no fundo da multiplicidade de opções off-label a serem consideradas.
É lamentável que o perfil genético de Bill nunca possa ser obtido apesar de nossos melhores esforços. O impacto de Mekinist em sua longevidade e qualidade de vida foi realmente estupendo. Neste ponto, não sabemos se a sua excelente resposta ocorreu devido ao seu mau funcionamento do GNAS, outro gene ou a uma combinação específica de genes. No entanto, agora com o fácil acesso à informação genética através de testes sanguíneos com o Guardant360, poderemos aprender quais os tratamentos que provavelmente induzirão uma resposta ao câncer com base no perfil genético específico de cada paciente.