Medicamentos promissores podem conter a cura para o PKD
A doença renal policística ( DRP ) é uma doença genética caracterizada pela presença e crescimento progressivo de cistos nos rins. Diferentemente dos chamados cistos simples , a PKD não é uma doença benigna e uma grande fração dos pacientes com DRP apresenta risco de insuficiência renal, necessitando de diálise ou de um transplante renal.
Quando um paciente aprende sobre o diagnóstico de PKD, a primeira pergunta que surge é se é tratável.
Antes que possamos entender o que o tratamento poderia fazer para retardar a doença, é necessário um breve desvio para o papel de um hormônio chamado ADH, ou o hormônio antidiurético (também conhecido como vasopressina).
O papel do ADH em PKD
ADH ajudou a vida a evoluir dos oceanos para a terra, há eras atrás. Se não fosse pelo ADH, muitos organismos vivos seriam incapazes de suportar a forte influência desidratante da superfície terrestre sob um sol escaldante!
Produzido por uma parte do cérebro chamada "hipotálamo", o ADH é um hormônio que atua no rim e o faz reter e conservar a água. É o que faz com que a urina pareça escura e concentrada quando você não bebe água suficiente ou passa um dia fora do sol quente. Pode, portanto, influenciar a quantidade de água que precisa ser excretada e quanto deve ser "reciclada" para atender às nossas necessidades (dependendo de outros fatores, incluindo nossa ingestão de água e até mesmo a temperatura ambiente).
Como o ADH se encaixa na discussão sobre CKD? Estudos mostraram que o ADH é um dos principais promotores do crescimento do cisto (a causa da insuficiência renal) na PKD. Em outras palavras, se você pudesse de alguma forma diminuir os níveis de ADH, ou bloquear sua ação nos cistos, seria possível retardar o crescimento do cisto e a inexorável progressão da PKD.
Opções Atuais de Tratamento
Entender o papel do ADH ajuda a entender as opções de tratamento disponíveis e por que elas podem funcionar, desde o aumento do consumo de água até os medicamentos de ponta.
- Aumento da ingestão de água : Por mais simples que pareça, a água potável é uma maneira eficaz de manter os níveis de ADH baixos. Os níveis de ADH aumentam quando você começa a ficar desidratado. Isto irá desencadear a resposta da sede, fazendo com que você beba um pouco de água, o que levará a níveis mais baixos de ADH. Neste caso, a ideia é manter o ADH constantemente baixo, antecipando o aumento do ADH. É postulado que isso poderia retardar a progressão da PKD. Quão efetivo e significativo que é em termos reais ainda é discutível.
- Gerenciando complicações: Na ausência de outros tratamentos específicos atualmente disponíveis, estamos limitados a gerenciar as complicações da PKD. Estes incluem pressão alta, infecções renais, pedras nos rins e eletrólitos anormais. A hipertensão arterial é tratada com medicamentos específicos chamados inibidores da ECA ou BRA . O aumento do consumo de água também pode ajudar a reduzir o risco de duas outras complicações importantes relacionadas à PKD: infecções renais e pedras nos rins.
Opções Futuras de Tratamento
Nossa compreensão do papel da ADH no agravamento da PKD levou a pesquisas promissoras que poderiam oferecer opções de tratamento mais concretas além das intervenções de "band-aid" descritas acima.
A pesquisa atual está focada em encontrar drogas que possam bloquear a ação do ADH e, portanto, evitar que os cistos cresçam cada vez mais (já que o aumento do tamanho do cisto é o ponto crucial da insuficiência renal em pacientes com DRP).
Aqui estão alguns exemplos:
- Tolvaptano: Este é um medicamento que foi originalmente aprovado para o tratamento de baixos níveis de sódio e atua bloqueando o local (chamado de receptor V2) ao qual o ADH normalmente se ligaria no rim (pense no receptor V2 como o "buraco da fechadura" para que o ADH precisa anexar, enquanto o tolvaptan é a "chave falsa" que, quando presente, impedirá que isso aconteça.
O bem divulgado estudo TEMPO mostrou uma aplicação clínica potencial para o tolvaptano no retardamento do declínio da função renal na PKD. O mecanismo parece estar diminuindo o crescimento do volume dos rins, o que leva a um declínio menor da função renal ao longo de um período de três anos. Tolvaptan, no entanto, ainda não recebeu as bênçãos da FDA nos EUA para o tratamento da PKD, em parte devido às preocupações sobre seus efeitos no fígado. Já está aprovado para tratamento de PKD em algumas outras partes do mundo).
- Octreotide: Esta é uma versão sintética de ação prolongada de um hormônio chamado somatostatina. Um estudo em 2005 primeiro relatou que um tratamento de seis meses com somatostatina poderia retardar o crescimento do cisto. Embora saibamos que o declínio da função renal na DRP ocorre após o crescimento do cisto, o estudo não chegou a afirmar que retardar o crescimento do cisto, neste caso, se traduziria em proteção renal clinicamente significativa.
Então, em 2013, vimos os resultados do estudo ALADIN publicado no Lancet. Este estudo teve um período de acompanhamento mais longo do que os estudos anteriores e indicou um volume renal significativamente menor em pacientes tratados com octreotide em um ano de follow-up, mas não em três anos.
Dados os dados que temos até agora, parece que o octreótido poderia ter um papel potencial no tratamento da PKD. Por alguma razão, parece que o octreótido retarda o crescimento do volume renal ao longo de um ano, mas os efeitos tornam-se insignificantes a longo prazo. Obviamente, são necessários estudos mais abrangentes que analisem dados de resultados difíceis a longo prazo.
Embora ambos os agentes tenham se mostrado promissores até o momento (além de outros concorrentes, como inibidores de mTOR e outras drogas em estudos clínicos), o custo é uma grande preocupação. Sendo todas as outras coisas iguais, o octreótido pode ser uma alternativa mais barata do que o tolvaptano para o que essencialmente poderia ser um tratamento para toda a vida. Em 2017, um suprimento de 30 dias de comprimidos de 15 mg de tolvaptano custa US $ 11.000 a US $ 12.000 nos EUA, enquanto 90 ampères de octreotida (injeções de 100 mcg) custam de US $ 300 a US $ 400!
> Fontes:
> Nagao S, Kazuhiro N, Makoto K, et al. Aumento da ingestão de água diminui a progressão da doença renal policística no rato PCK. J Am Soc Nephrol. Agosto de 2006; 17 (8): 2220-7. Epub 2006 28 de junho.
> Higashihara E, Nutahara K, Tanbo M, et al. O aumento do consumo de água impede a progressão da doença na doença renal policística autossômica dominante? Transplante de diálise por nefrologia. 2014 setembro; 29 (9): 1710-9.
> Torres V, Chapman A, Devuyst O, et al. Tolvaptano em Pacientes com Doença Renal Policística Autossômica Dominante. N Engl J Med 2012; 367: 2407-2418, 2012. DOI: 10.1056 / NEJMoa1205511
> Caroli A, Perico N., Perna A, et al. Efeito do análogo de somatostatina longacting no crescimento de rim e cisto na doença renal policística autossômica dominante (ALADIN): um estudo randomizado, controlado por placebo, multicêntrico. Lanceta. 2 de novembro de 2013; 382 (9903): 1485-95. doi: 10.1016 / S0140-6736 (13) 61407-5.