Nossos sistemas imunológicos são verdadeiras maravilhas - eles mantêm nossas bactérias intestinais cheias sob controle; eles combatem uma enxurrada de vírus invasores e erradicam com sucesso a maioria dos cânceres no início muito antes de se tornarem um problema. Descobertas importantes no campo da imunoterapia nos últimos 20 anos levaram a novos desenvolvimentos significativos em terapias que melhoram ainda mais a função do sistema imunológico.
Evolução da Imunoterapia
Antes de rever as opções de imunoterapia para o câncer de próstata, observe que houve muitos inícios falsos e declarações prematuras de vitória ao longo do caminho para uma imunoterapia eficaz. Por exemplo, o FDA aprovou a interleucina 2 para o melanoma há 20 anos. Apesar de uma taxa de resposta de apenas 10% e efeitos severamente tóxicos, a interleucina 2 deu um lampejo de esperança em um momento em que o melanoma metastático era totalmente impossível e intratável. A droga foi um incentivo pequeno, mas esperançoso, de terapia futura, mais eficaz.
Agora estamos ouvindo dramáticas reviravoltas no campo do tratamento do melanoma. Por exemplo, recentemente, a mídia nos disse para nos prepararmos para o final do presidente Jimmy Carter - seu melanoma havia se espalhado para o cérebro. Então, um aparente milagre - um novo medicamento de imunoterapia - o deixou livre do câncer. Notícias falsas? De modo nenhum. A imunoterapia moderna pode transformar casos sem esperança em remissões.
Como o progresso radical aconteceu? Houve um tremendo aprofundamento em nossa compreensão do funcionamento interno do sistema imunológico. Em termos simples, sabemos agora que o sistema imunológico consiste em três componentes principais:
- Células reguladoras, chamadas TRegs, impedem que a atividade excessiva do sistema imunológico saia do controle.
- As células assassinas-T atacam as células cancerosas e as matam.
- As células dendríticas funcionam como células detectoras, descobrindo e localizando o câncer e, em seguida, direcionando o sistema imunológico para que ele saiba quais células destruir. As células dendríticas, depois de detectarem o câncer, guiam as células assassinas para "entrar" e atacam o câncer.
Provenge para o câncer de próstata
O câncer de próstata foi um participante relativamente precoce do partido imune quando o Provenge foi aprovado pela FDA em 2010. A aprovação do FDA foi baseada nos resultados de um estudo clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo que indicou que o Provenge melhorou a expectativa de vida. homens com câncer de próstata avançado em 22,5 por cento.
O Provenge funciona através de um método inovador que melhora a atividade das células dendríticas. Como observado anteriormente, as células dendríticas são os “sabujos” do sistema imunológico, capazes de farejar e localizar as células cancerígenas. O processo Provenge baseia-se na extração de sangue com leucaférese para remover as células dendríticas. Essas células são então processadas no laboratório, permitindo que elas reconheçam a fosfatase ácida prostática (PAP) - uma característica molecular comum localizada na superfície das células cancerosas da próstata. Uma vez ativadas, as células dendríticas são infundidas de volta no sangue do paciente, onde estimulam as células T assassinas para melhor identificar e atacar as células cancerígenas, uma vez que elas foram capazes de identificar a característica da superfície PAP e usá-la como alvo.
Provenge pode ser considerado o melhor em terapia de câncer personalizada porque as células dendríticas são filtradas do sangue de cada paciente, aumentadas em laboratório para atacar as células de câncer de próstata, e depois reinfundidas de volta ao mesmo paciente. Por mais empolgante que essa tecnologia pareça, pode ser surpreendente ouvir que médicos e pacientes se aqueceram lentamente até a ideia de usar o Provenge. Essa atitude letárgica em relação à adoção do Provenge foi inesperada quando o Provenge apareceu pela primeira vez no mercado, dada a popularidade de muitas terapias alternativas que melhoram o sistema imunológico, como Graviola, cogumelos shiitake, pau de arco e chá Essiac.
Por que deveria haver alguma hesitação em usar um FDA aprovado o tipo de terapia imunológica?
Críticas
Os críticos apontaram que o Provenge é caro e que o recebedor médio vive apenas três ou quatro meses extras. No entanto, no mundo real da terapia do câncer (não no mundo dos ensaios clínicos), essa é uma suposição errada. Homens que participam de ensaios clínicos não são representativos de pacientes com câncer de próstata típico que recebem terapias aprovadas pela FDA. Geralmente, os homens submetidos a ensaios clínicos têm a doença muito mais avançada. Isso ocorre porque os pacientes demoram para entrar em um ensaio clínico até que os tratamentos padrão falhem.
Portanto, a sobrevivência dos homens em um ensaio clínico tende a ser relativamente curta, independentemente do tipo de tratamento a ser administrado. No entanto, qualquer medicação comprovadamente capaz de prolongar a sobrevivência sob essas circunstâncias desfavoráveis deve ser conseqüente. É por isso que os medicamentos que apresentam um prolongamento de sobrevivência recebem aprovação do FDA. O ponto é que a medicação mostrará melhores resultados quando usada para tratar homens em um estágio anterior.
Tratamento em diferentes fases
A premissa de que o Provenge tem um impacto maior quando usado para tratar o câncer de próstata em um estágio anterior foi investigada através de uma reanálise dos dados originais que levaram à aprovação inicial do Provenge pela FDA. A re-análise mostrou que os homens com a doença em estágio inicial realmente tiveram um grau muito maior de prolongamento da sobrevida. De fato, a quantidade de prolongamento da sobrevivência tornou-se progressivamente maior quando o Provenge foi iniciado mais cedo.
Nesta reanálise, quatro grupos de homens, categorizados por seus diferentes níveis de PSA no início do tratamento Provenge, foram avaliados: homens com níveis de PSA abaixo de 22, homens com PSA entre 22 e 50, homens com PSA entre 50 e 134 e homens com PSA maior que 134.
A tabela abaixo resume a sobrevivência de homens tratados com Provenge, em comparação com os homens tratados com placebo, subdividida pelo nível de PSA no início do Provenge. A diferença de sobrevivência líquida (em meses) entre o Provenge e placebo é listada por último.
Nível PSA | ≤22 | 22–50 | 50–134 | > 134 |
|---|---|---|---|---|
Número de pacientes | 128 | 128 | 128 | 128 |
Vingança | 41,3 | 27,1 | 20,4 | 18,4 |
Pla Cebo | 28,3 | 20,1 | 15,0 | 15,6 |
Diferença de Sobrevivência | 13,0 | 7,1 | 5,4 | 2,8 |
Como a tabela ilustra, existia uma vantagem de sobrevivência para todos os grupos tratados com Provenge em comparação com os homens tratados com placebo. No entanto, a quantidade de melhoria da sobrevida foi maior em homens que começaram o Provenge quando o PSA foi menor. Os homens que começaram o Provenge quando o seu PSA tinha menos de 22 anos viveram 13 meses a mais do que os homens em um estágio similar que receberam placebo. Homens em estágios muito avançados, com níveis de PSA acima de 134, viveram apenas alguns meses a mais do que os homens que receberam placebo.
Aplicação
Os pessimistas questionam a eficácia do Provenge por outro motivo. A maioria dos tipos de terapia eficaz da próstata, como terapia hormonal e quimioterapia, induz um declínio nos níveis de PSA. Mas com Provenge, isso geralmente não é o caso. As pessoas se perguntam, portanto, como Provenge pode prolongar a sobrevivência?
Eles esquecem que a eficácia das terapias padronizadas contra o câncer de próstata, como a quimioterapia e o bloqueio hormonal, só é sustentada pela aplicação contínua. Uma vez interrompido o tratamento, os efeitos anticancerígenos cessam e o câncer continua crescendo.
O sistema imunológico, por outro lado, uma vez ativado, tem um efeito contínuo persistente. Portanto, mesmo que o Provenge cause apenas um retardo mínimo na progressão da doença, uma vez que o efeito é contínuo, há um efeito cumulativo sobre o restante da vida do paciente. E quanto mais tempo um homem vive, maior a magnitude do benefício.
Monitoramento de Metástases de Câncer
Com base nos dados apresentados na tabela acima, conclui-se logicamente que Provenge deve ser iniciado imediatamente em qualquer homem que tenha sido diagnosticado com câncer de próstata clinicamente significativo . Infelizmente, as companhias de seguro cobrem apenas o tratamento Provenge depois que os homens desenvolvem resistência ao hormônio (Lupron) e metástases de câncer. Como na maioria dos casos a resistência hormonal ocorre antes das metástases, os homens com câncer de próstata recidivado que estão controlando seu PSA com Lupron devem estar atentos a qualquer aumento do PSA. A resistência hormonal é definida como um aumento do PSA enquanto no Lupron ou em qualquer medicamento do tipo Lupron.
Na primeira indicação de que o PSA está começando a aumentar, os homens devem começar uma busca vigorosa de metástases. Atualmente, as tomografias com PET são a melhor maneira de encontrar metástases enquanto o PSA ainda está em um intervalo relativamente baixo, digamos, abaixo de dois. Há uma variedade de diferentes tipos de tomografias por emissão de pósitrons para considerar o uso: escaneamento ósseo F18, Axumin, acetato C11, colina C11 ou um PSMA gálio68. Se esses exames falharem na detecção da doença metastática inicialmente, eles devem ser repetidos pelo menos a cada seis meses até que a doença metastática esteja localizada, após o que o Provenge deve ser iniciado imediatamente.
Outro tipo de imunoterapia
Nos últimos 30 anos, muitas tentativas de aproveitar o sistema imunológico falharam. Estamos começando a aprender que essas falhas se devem ao excesso de atividade do componente regulatório do sistema imunológico. Sempre que o corpo gera qualquer nova atividade imunológica, a própria atividade estimula a autorregulação para suprimir a resposta imune em expansão. Isso é para evitar o desenvolvimento de doenças imunes destrutivas, como lúpus, artrite reumatóide ou esclerose múltipla.
Agora, os pesquisadores descobriram que as células cancerígenas exploram esse componente regulador do sistema imunológico, fabricando hormônios imunossupressores. Esses hormônios fazem o sistema imunológico adormecer, permitindo que as células cancerígenas proliferem, mantendo as células T assassinas à distância. As células reguladoras, as células Treg, são, em certo sentido, “sequestradas” e usadas como escudo para diminuir a atividade anticancerígena do nosso sistema imunológico. Essa incapacidade do sistema imunológico de atacar o câncer não se deve à fraqueza do sistema imunológico; ao contrário, é supressão imune do aumento da atividade reguladora instigada pelas células cancerígenas. Com esse novo entendimento, agentes farmacêuticos específicos foram projetados para compensar esse problema.
Yervoy é um medicamento desse tipo, aprovado pela FDA para tratar o melanoma. O Yervoy funciona bloqueando o CTLA-4, um "interruptor" regulador na superfície das células Treg. Quando esta chave está ativada, a atividade reguladora é aumentada e o sistema imunológico é suprimido. Quando Yervoy desativa o CTLA-4, a ação inibitória das células Treg é suprimida e o efeito líquido é a atividade do sistema imunológico aumentada.
A pesquisa inicial que avalia Yervoy em homens com câncer de próstata mostra-se promissora, particularmente quando combinada com radiação (ver abaixo). No entanto, estudos mais recentes sugerem que outro medicamento de bloqueio regulatório chamado Keytruda pode funcionar melhor.
O Keytruda bloqueia outro switch regulador chamado PD-1. Estudos preliminares em pacientes com câncer de próstata sugerem que Keytruda pode induzir um efeito anticancerígeno maior do que Yervoy e causar menos efeitos colaterais. Se estas descobertas preliminares com Keytruda forem confirmadas, a terapêutica combinada com Keytruda + Provenge poderá ser uma boa maneira de melhorar ainda mais a atividade anticancerígena do sistema imunitário.
O Efeito Abscopal
A radiação, dirigida a um tumor metastático detectado por uma varredura, é outra maneira potencial de estimular o sistema imunológico através de um processo chamado efeito Abscopal. Quando um feixe de radiação danifica as células do tumor, as células do nosso sistema imunológico se aproximam do tumor que está morrendo e removem os restos celulares restantes. O efeito Abscopal consiste, portanto, de células imunes, primeiro identificando moléculas específicas de tumores nas células tumorais moribundas e, em seguida, caçando células cancerígenas em outras partes do corpo usando essas mesmas moléculas específicas de tumores como alvos.
Existem vários aspectos atraentes para a imunoterapia induzida por radiação:
- Quando administrado de forma seletiva e habilidosa, não há essencialmente efeitos colaterais.
- O tratamento é coberto por todas as formas de seguro.
- A radiação é geralmente poderosa o suficiente para eliminar o tumor que está sendo alvo.
- É fácil combinar radiação local com Provenge, Keytruda ou ambos.
Uma palavra de
Nossa compreensão da terapia imunológica para o câncer de próstata está progredindo rapidamente, mas ainda está em sua infância. Mesmo assim, é emocionante perceber que já temos várias ferramentas eficazes à nossa disposição. O desafio daqui para frente é aprender como essas novas ferramentas podem ser usadas de forma otimizada, por si mesmas ou em combinação umas com as outras. Mantenha uma conversa aberta com seu médico sobre as opções de imunoterapia para determinar se elas são adequadas para você.
> Fontes:
> Higano, Celestia S. "Sipuleucel-T: Imunoterapia Celular Autóloga para Câncer de Próstata Metastático Resistente à Castração." Em gestão de drogas do câncer de próstata , pp. 321-328. Springer Nova York, 2010.
> Kantoff, Philip W., Celestia S. Higano, Neal D. Shore, E. Roy Berger, Eric J. Pequeno, David F. Penson, Charles H. Redfern e outros. "Sipuleucel-T imunoterapia para câncer de próstata resistente à castração." New England Journal of Medicine 363, n. 5 (2010): 411-422.
> Lipson, Evan J., Patrick M. Forde, Hans-Joerg Hammers, Leisha A. Emens, Janis M. Taube e Suzanne L. Topalian. "Antagonistas de PD-1 e PD-L1 no tratamento do câncer". Em seminários em oncologia , vol. 42, não. 4, pp. 587-600. WB Saunders, 2015
> Silvestri, Ida, Susanna Cattarino, Sabrina Giantulli, Cristina Nazzari, Giulia Collalti e Alessandro Sciarra. "Uma perspectiva de imunoterapia para câncer de próstata." Cânceres 8, não. 7 (2016): 64.