Novas drogas bloqueiam o HIV de entrar e infectar células
Inibidores da entrada do HIV (também conhecidos como inibidores de fusão) são uma classe de medicamentos anti-retrovirais usados para tratar o HIV . As moléculas ativas da droga são capazes de impedir a multiplicação do HIV, ligando-se a certas proteínas na superfície de uma célula. Estas são as proteínas que o HIV precisa "destravar" para entrar em uma célula. Sem os meios para isso, o HIV não pode replicar e criar várias cópias de si mesmo.
As pessoas que são resistentes a outras classes de medicamentos para o HIV podem se beneficiar dos inibidores de entrada, pois geralmente conseguem superar as mutações do HIV resistentes aos medicamentos. Esta é uma boa notícia para quem já está em tratamento há anos e tem menos opções de tratamento.
Atualmente, existem dois inibidores da entrada do HIV aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA: Selzentry (maraviroc) e Fuzeon (enfuvirtide).
Antagonistas dos receptores Maraviroc e CCR5
Um antagonista do receptor CCR5 é um tipo de inibidor de entrada que impede o HIV de se ligar a uma proteína em uma célula T CD4 chamada CCR5. O receptor CCR5 é um dos principais pontos de entrada para o HIV, particularmente na infecção em estágio inicial. Ao impedir esse apego, o HIV é incapaz de entrar no hospedeiro e seqüestrar sua maquinaria genética.
Também conhecido como inibidor de entrada , o antagonista do receptor CCR5 é diferente de outras classes de antirretrovirais, uma vez que não direciona o vírus diretamente, mas se liga à superfície da célula hospedeira.
Também difere em como pode beneficiar algumas pessoas e não outras. Isso ocorre porque o HIV pode variar de pessoa para pessoa. Alguns tipos de HIV se ligam a um hospedeiro usando o receptor CCR5; outros usarão o que é chamado de receptor CXCR4 para entrada.
(Tipicamente falando, o CCR5 é mais observado na infecção precoce, enquanto o CXCR4 é visto em doença de estágio tardio).
Para determinar isso, os médicos usarão um teste genético chamado ensaio trofile para confirmar o tropismo (orientação) do seu vírus específico. Se o teste for positivo para o CCR5, o vírus é considerado "trópico CCR5", o que significa que será responsivo a um fármaco antagonista do CCR5. Por outro lado, o vírus com tropismo para o CXCR4 não será afetado pela droga.
Enquanto vários antagonistas do CCR5 foram desenvolvidos, apenas um chegou ao mercado:
- O aplaviroc (nome de código GSK-873140) foi descontinuado durante os ensaios clínicos em 2005 como resultado de toxicidade hepática grave.
- Maraviroc (disponível sob as marcas Selzentry nos EUA e Celsentri no exterior) foi aprovado em março de 2007 para uso em pacientes previamente tratados
- O Vicriviroc (nome de código SCH 417690) foi abandonado pelo fabricante em 2010, depois de não cumprir as metas de eficácia estabelecidas pelo fabricante.
O único medicamento aprovado, o maraviroc, demonstrou a supressão completa do vírus em 60% das pessoas com resistência profunda a outros medicamentos para o HIV. As pessoas que tomam o medicamento precisam ser monitoradas de perto, pois podem causar toxicidade hepática grave em algumas pessoas. Outros podem experimentar erupções cutâneas e outras reações alérgicas.
Fuzeon e o desenvolvimento de inibidores de fusão
A fusão é uma etapa do ciclo de vida do HIV que permite que o vírus se ligue a uma célula hospedeira antes de entrar nela.
Um inibidor de fusão funciona ligando-se à proteína gp41 na superfície da célula hospedeira e impedindo a sua fusão com o HIV. Sem essa fusão, a replicação do HIV é interrompida e a infecção é evitada.
Actualmente, os inibidores de fusão foram concebidos para serem administrados por injecção e não como um fármaco oral. Isso, combinado com o alto custo do tratamento (aproximadamente US $ 25.000 / ano), limitou o uso da droga para salvar a terapia (quando todas as outras opções de tratamento foram esgotadas).
Diversos candidatos a inibidores de fusão foram desenvolvidos, embora apenas um tenha realmente chegado ao mercado:
- O Enfurvitide (disponível sob a marca Fuzeon) foi aprovado pelo FDA em 2003 para uso em pacientes com experiência de tratamento.
- O T-1249 foi descontinuado pelo fabricante devido, em parte, à fraca resposta ao Fuzeon.
- O TRI-1144 e o TRI-199 estão em desenvolvimento desde 2003 e ainda precisam entrar em testes clínicos em grande escala.
O único inibidor de fusão aprovado, o enfurvitide, requer injeção duas vezes ao dia. Os efeitos colaterais podem incluir insônia, dor muscular, depressão, tosse, sensação de formigamento na pele, falta de ar, perda de peso e endurecimento da pele no local da injeção.
Fontes:
Biswas, P; Tambussi, G; e Lazzarin, A. "Acesso negado? O status da inibição do co-receptor para combater a entrada do HIV". Opinião de especialistas em farmacoterapia. 2008; 8 (7): 923-933.
Food and Drug Administration (FDA). "FDA aprova a nova droga anti-retroviral". Silver Spring, Maryland; 6 de agosto de 2007.
FDA "Pacote de Aprovação de Drogas: Fuzeon (enfuvirtide) para injeção." 13 de março de 2003.