Alguns avanços do ATO você deve saber sobre
O trióxido de arsênico - também conhecido como ATO, ou trisenox - é um tratamento antineoplásico para um subtipo de leucemia mieloide aguda conhecido como leucemia promielocítica aguda, ou APL . Este subtipo de leucemia é também chamado de “subtipo M3” da leucemia mielóide aguda .
Os resultados utilizando ATO no tratamento de pacientes recém-diagnosticados com risco baixo a intermediário de APL têm sido muito favoráveis.
Esses sucessos também estimularam pesquisas científicas que investigam o uso potencial de ATO em muitos tipos de câncer, além de APL, incluindo malignidades não leucêmicas, como câncer de cólon metastático e tumor cerebral , glioblastoma multiforme.
A ATO é frequentemente combinada com o ácido all-trans retinóico (ATRA), um agente retinóide usado no tratamento da leucemia promielocítica aguda. Os compostos retinóides podem ligar receptores nas células para ter ações importantes nos ciclos de vida celular. A associação de ATRA e ATO demonstrou ser superior à ATRA mais quimioterapia no tratamento de pacientes de risco padrão com leucemia promielocítica aguda (APL) recentemente diagnosticada.
Como o ATO funciona?
O mecanismo de ação da ATO não é completamente compreendido.
Em estudos de laboratório com células de leucemia promielocítica humana, o ATO causou mudanças na aparência das células, bem como rupturas no DNA - ambas são indicativas de um processo conhecido como apoptose, ou morte celular programada.
A ATO também causa danos à proteína de fusão produzida por estas células promielocíticas, denominada Leucemia Pro-mielocítica / Receptor de Ácido Retinóico-alfa (PML / RAR alfa). As proteínas de fusão são proteínas criadas através da junção de dois ou mais genes que originalmente codificaram proteínas separadas.
ATO para APL
A ATO é aprovada para uso no tratamento de certos casos de leucemia promielocítica aguda , ou APL, como segue:
- Recentemente diagnosticado APL de baixo a intermediário risco, em que o ATO é usado em combinação com ácido all-trans-retinóico, ou ATRA.
- APL recidivante / refratária, em pessoas cujos tratamentos anteriores incluíam retinóide e quimioterapia, na presença de certas alterações genéticas nas células cancerígenas - a translocação t (15; 17) e / ou a presença de leucemia pró-mielocítica / ácido retinóico -receptor-alfa (PML / RAR-alfa) gene.
A contagem de glóbulos brancos (WBC) de uma pessoa na apresentação, ou no momento da avaliação inicial e diagnóstico de APL, é frequentemente usada para criar estes grupos de risco de APL, utilizando as seguintes categorias:
- Risco baixo ou intermediário APL = contagem inicial de leucócitos ≤10.000 / microL;
- Alto risco APL = contagem inicial de leucócitos> 10.000 / microL.
A segurança e eficácia da ATO em crianças com idade até 17 anos não foram estabelecidas. Não há dados disponíveis para crianças menores de 5 anos de idade e os dados são limitados em crianças mais velhas: em uma análise, sete pacientes com menos de 18 anos de idade (5 a 16 anos) foram tratados com ATO na dose recomendada de 0,15 mg / kg / dia e cinco pacientes obtiveram resposta completa.
As taxas de resposta de outros subtipos de LMA a ATO não foram examinadas. Estudos com ATO estão em andamento e, no futuro, pode haver várias aplicações adicionais para este agente no tratamento do câncer.
ATO + ATRA como terapia de indução
O tratamento de APL difere do de outros tipos de AML. O primeiro passo do tratamento, conhecido como indução, visa trazer remissão e envolve forçar as células anormais de APL, os promielócitos, a crescerem em células mais normais.
O ácido all-trans-retinóico, ou ATRA, é um fármaco não quimioterápico que é freqüentemente usado para indução, pois força os promielócitos malignos a amadurecerem em neutrófilos. É um composto que está relacionado à vitamina A. O ATRA, sozinho, no entanto, geralmente não é suficiente para o trabalho de induzir a remissão - ou seja, as remissões apenas com o ATRA tendem a ser de curta duração, durando apenas alguns meses. .
Assim, o ATRA é geralmente combinado com outros agentes para induzir a remissão em pessoas com APL. O ATRA combinado com a quimioterapia baseada na antraciclina é o tratamento padrão para o qual existe a maior experiência clínica e a maior quantidade de dados.
Há um pouco de interesse, no entanto, no uso de ATO (quando disponível) com ATRA, no lugar da quimioterapia padrão baseada em antraciclina. Inicialmente, isso era visto como uma opção para pessoas que não podiam tolerar a quimioterapia baseada em antraciclinas. Dados recentes de ensaios clínicos, no entanto, sugerem que a combinação de ATRA + ATO pode produzir resultados que são tão bons, se não superiores, aos regimes padrão que combinam o ATRA com a quimioterapia - nos tipos certos de pacientes.
A maioria dos dados ATRA + ATO vem de estudos nos quais as pessoas tinham APL de baixo risco e APL de risco intermediário; há menos informações disponíveis sobre como o ATRA + ATO pode ser comparado à quimioterapia com ATRA + em pacientes com APL de alto risco.
Terapias de Consolidação
Tal como acontece com outros tipos de AML, os pacientes com APL continuam a receber tratamento adicional, bem após o seu regime de indução inicial ter sido concluído, e este tratamento posterior é conhecido como terapia de consolidação.
Os esquemas farmacológicos específicos utilizados dependem em parte dos tratamentos administrados como terapia de indução. Exemplos de terapias de consolidação seguem:
- Antraciclina + ATRA por alguns ciclos (diferentes antraciclinas podem ser usadas em diferentes ciclos)
- Antraciclina + citarabina durante pelo menos 2 ciclos
- ATO por 2 ciclos durante cerca de 75 dias, depois ATRA + antraciclina durante 2 ciclos
- ATRA mais ATO por vários ciclos
Terapias de Manutenção
Para alguns pacientes com APL, a consolidação pode ser seguida por terapia de manutenção com ATRA por pelo menos um ano. Às vezes doses baixas das quimioterápicos 6-mercaptopurina (6-MP) e metotrexato são dadas também.
ATO para outros sites de doenças - pesquisa preliminar
Sucessos com ATO no tratamento de APL têm estimulado o interesse científico em papéis potenciais para ATO no tratamento de outras neoplasias malignas.
Em muitos casos, a pesquisa é muito preliminar, às vezes limitada a “tubos de ensaio e estudos em animais”, no entanto, o fato de que o ATO está sendo explorado em uma variedade de locais e configurações diferentes é, por si só, notável.
Segue uma amostra dessas diferentes direções de pesquisa.
Metástases pulmonares do câncer de cólon
A terapia com células T adotivas é um tratamento usado para ajudar o sistema imunológico a combater o câncer e outras doenças. Células T são coletadas do paciente e cultivadas em laboratório para maximizar as chances de uma resposta bem-sucedida do sistema imunológico, e então colocadas de volta no paciente para combater o câncer.
Em um estudo realizado em animais por Wang e colegas, publicado em Oncotarget , o ATO combinado com células T citotóxicas teve um efeito sinérgico e prolongou o tempo de sobrevida em um modelo de metástase pulmonar do câncer de cólon. Wang e os pesquisadores observaram que os sucessos com a terapia adotiva de células T são frequentemente atribuídos à redução de células T reguladoras e que a ATO pode ter efeitos positivos ao depletar essas células.
Metástases pulmonares do câncer hepático
Dado o sucesso da ATO no APL, os pesquisadores se perguntaram se a ATO poderia ter um efeito similar no câncer de fígado. Infusões de ATO foram mostrados para inibir o crescimento do tumor no câncer de fígado, de acordo com um relatório de Lu e seus colegas.
Além disso, ATO é relatado para ser um medicamento eficaz no tratamento de metástases pulmonares de câncer de fígado com dor relacionada ao câncer. Lu e seus colegas observaram que estudos mostraram que o ATO pode inibir a invasão e a metástase de células de câncer de fígado por inibir uma proteína chamada RhoC e que a RhoC e sua "molécula prima", ezrina, podem estar envolvidas na função antitumoral da ATO. .
Portanto, eles visaram estudar o mecanismo da inibição de células metastáticas de câncer de fígado pela ATO. Eles usaram os padrões de expressão do ezrin antes e depois do tratamento com ATO como sua janela de observação, e descobriram que o tratamento com ATO pode diminuir significativamente a expressão de ezrina no câncer de fígado.
Glioblastoma multiforme
O glioblastoma multiforme, ou GBM, é um tumor cerebral agressivo de rápido crescimento. Este é o tipo de câncer que levou a vida de Ted Kennedy e aquele que o senador John McCain foi diagnosticado em 2017.
Tem sido relatado que o trióxido de arsênio inibe, mas não regride, o crescimento de uma ampla variedade de tumores sólidos, incluindo o GBM, em uma dose clinicamente segura (1-2 mM). Yoshimura e colegas observaram que uma concentração baixa (2 μM) de trióxido de arsênio poderia induzir a diferenciação de células GBM e também pode aumentar o efeito de outras terapias antineoplásicas quando usadas em combinação em seu estudo com camundongos, e a esperança é que isso possa representar novas oportunidades. para futuras terapias GBM.
Osteossarcoma
O osteossarcoma é um câncer ósseo comum, e as taxas de cura não se moveram muito nos últimos 25 a 30 anos.
Um processo chamado autofagia refere-se ao lisossomo de suas células degradando e eliminando agregados de proteínas e organelas danificadas - essencialmente, retirando o lixo, para manter o citoplasma da célula limpo.
A modulação da autofagia tem sido considerada uma estratégia terapêutica potencial para o osteossarcoma, e o estudo anterior indicou que o ATO exibe atividade anti-carcinogênica significativa.
Wu e seus colegas mostraram recentemente que o ATO aumentou a atividade da autofagia em células experimentais de osteossarcoma humano (linhagem celular MG-63). Curiosamente, o bloqueio da autofagia (usando drogas ou engenharia genética) diminuiu a morte celular induzida por ATO, sugerindo que a ATO desencadeia a morte celular autofágica em células MG-63.
Wu e seus colegas concluíram: “Em conjunto, esses dados demonstram que o ATO induz morte celular por osteossarcoma através da indução de autofagia excessiva, que é mediada pela via ROS-TFEB. O presente estudo fornece um novo mecanismo antitumoral do tratamento com ATO no osteossarcoma. ”
Uma palavra de
Nos últimos trinta anos, o APL passou de uma doença altamente fatal para uma altamente curável. Estratégias de tratamento com ATRA, quimioterapia e, mais recentemente, ATO, são consideradas instrumentais nesses avanços.
Com esses avanços, ainda há algum “território instável”, no entanto. Maior segurança a longo prazo e eficácia da ATO pode ser considerada aqui, embora os dados de longo prazo com ATO + ATRA relatados até o momento tenham sido favoráveis. Outra área instável pode ser quais são as terapias de manutenção preferidas na era da ATRA / ATO.
> Fontes:
> Abaza Y, Kantarjian H, G Garcia-Manero, et al. Resultado a longo prazo da leucemia promielocítica aguda tratada com ácido all-trans-retinóico, trióxido de arsênico e gemtuzumab. Sangue 2017; 129 (10): 1275-1283.
> Lu W, Yang C. Efeitos do trióxido de arsênio na expressão de ezrina no carcinoma hepatocelular. Medicina (Baltimore). Setembro de 2017; 96 (35): e7602.
> Wang H, Liu Y, Wang X, et al. Estudo de controle clínico randomizado de terapia locorregional combinado com trióxido de arsênio para o tratamento do carcinoma hepatocelular. Câncer 2015; 121 (17): 2917-25.
> Wang L, Liang W, N Peng, et al. O efeito antitumor sinérgico do trióxido de arsênio combinado com células T citotóxicas no modelo de metástase pulmonar do câncer de cólon. Oncotarget . 2017; 8 (65): 109609-109618.