Seu corpo tem diferentes tipos de glóbulos brancos. Um tipo, o linfócito , vem em dois tipos principais: a célula B e a célula T. Aqui, no contexto do tratamento do câncer, estamos preocupados principalmente com esse segundo tipo, o T-cell.
Então, o que é terapia de células T de receptor de antígeno quimérico (CAR)? Em resumo, é uma terapia de ponta que programa geneticamente suas próprias células T para melhor reconhecer e atacar o câncer.
É um dos vários tipos de imunoterapias que estão sendo exploradas. Se você está interessado na biotecnologia por trás desse tipo de terapia, uma explicação mais detalhada de como a terapia de células T funciona oferece essa perspectiva.
Aqui, o foco está nessas “terapias vivas” e outros tratamentos semelhantes que funcionam através das células T - os “soldados do sistema imunológico” de seu corpo - para combater o câncer, reconhecendo e atacando as células tumorais. Algumas terapias contra o câncer que usam as células T do seu corpo já foram aprovadas, e outras devem seguir em breve.
Pavimentando o caminho com tratamentos baseados em imunidade
Mexer com o sistema imunológico do seu corpo para tentar combater o câncer não é inteiramente novo. De fato, há exemplos de tais terapias (que enfocam a resposta das células T) que já receberam aprovação da FDA: sipuleucel-T, ipilimumabe e blinatumomab, por exemplo.
Tratamento | Tipo de câncer | Ação do Sistema Imune |
Sipuleucel-T (Provenge) | Certos casos de câncer de próstata avançado |
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Ipilimumab (Yervoy) | Certos casos de câncer de pele melanoma maligno |
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Blinatumomab (Blincyto) | Leucemia linfoblástica aguda (LLA) precursora de células B recidivantes ou refratárias em adultos e crianças |
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Um deles, sipuleucel-T, se parece muito com uma terapia de células T CAR, na medida em que usa suas células imunológicas, que são coletadas primeiramente da corrente sangüínea individualmente e então processadas no laboratório; eles são ativados e feitos para serem mais responsivos às células tumorais, então infundidos de volta na corrente sanguínea como a terapia.
O Sipuleucel-T é considerado uma "vacina autóloga" ou uma "imunoterapia celular autóloga", e não uma terapia de células T CAR, uma vez que as células imunológicas estão sendo treinadas para responder, em vez de serem geneticamente manipuladas para responder às células tumorais. .
Inibidores do checkpoint imunológico como o ipilimumab (acima) funcionam com os vários mecanismos do seu sistema imunológico de “aplicar os freios” ou “acertar o acelerador” no sistema imunológico do corpo, para tentar alavancar suas defesas imunológicas contra o câncer. O ipilimumab é apenas um exemplo de um medicamento que funciona desta forma. Outro exemplo de um inibidor do checkpoint imunológico é o pembrolizumab (Keytruda), que tem como alvo um “switch on-off” para as células T, chamado PD-1.
Terapias celulares CAR-T: verdadeiras “drogas vivas”
Terapias com células CAR-T, no entanto, são claramente sua própria entidade distinta. As células T são retiradas do seu corpo, geneticamente programadas para melhor reconhecer e matar as células tumorais, e depois reintroduzidas como terapia viva. As células podem ser projetadas e cultivadas em apenas 21 dias e então são infundidas de volta na corrente sanguínea.
A terapia de células T do CAR não é o tipo de terapia que seria usada antes de tentar outros tratamentos - pelo menos, não no presente. Esses tratamentos mais recentes geralmente surgem do fato infeliz de que, para pacientes com doença em estágio avançado, tratamentos tradicionais de câncer, incluindo cirurgia, quimioterapia e radioterapia, muitas vezes oferecem eficácia limitada.
Assim, até o momento, as terapias com células CAR-T só estão disponíveis para pacientes que se inscreveram em ensaios clínicos, pois os tratamentos são considerados como investigativos nos EUA, mas isso pode mudar em breve. As terapias com células CAR-T podem ser aprovadas pela FDA e disponíveis fora dos testes clínicos, no período 2017-2018.
Uma breve lista de alguns dos principais candidatos que estão sendo desenvolvidos clinicamente segue.
CTL019 (tisagenlecleucel) da Novartis
A CTL019 é uma terapia de células T baseada no receptor de antigénio quimérico (CAR) específico de CD19.
Vamos começar descompactando a frase anterior: CD19 é uma molécula em certas células do sistema imunológico chamadas de células B, e essas células podem ser a fonte de certos tipos de leucemia e linfoma .
Uma dose única de CTL019 trouxe remissões longas e possivelmente cura (ainda não sabemos) para dezenas de pacientes em estudos que estavam ficando sem opções de tratamento.
Aqui está uma lista de doenças para as quais o CTL019 está sendo considerado atualmente:
- O CTL019 recebeu a designação FDA Breakthrough Therapy para o tratamento de pacientes adultos com linfoma difuso de grandes células B difuso / recidivado (DLBCL). (Os linfomas são geralmente categorizados em dois grupos básicos: Hodgkin e não-Hodgkin. O tipo mais comum de linfoma não-Hodgkin é DLBCL).
- O CTL019 também está em fase de aprovação para o tratamento de pacientes pediátricos recidivados ou refratários e adultos jovens com leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B (LLA).
O CTL019 recebeu um voto unânime (10-0) de aprovação do Comitê Consultivo sobre Drogas Oncológicas da FDA, o que significa que as coisas parecem promissoras para sua aprovação final. A Novartis está objetivando a aprovação do CTL019 para o tratamento da LLA de células B refratária ou recidivante em pacientes pediátricos e adultos jovens. A leucemia é o câncer infantil número um, e a ALL é a forma mais comum, responsável por cerca de 25% dos cânceres infantis. Existem diferentes tipos de LLA, incluindo ALL de células B e LLA de células T, e os subtipos podem ter seu próprio prognóstico.
O CTL019 está atualmente sob revisão prioritária e a aprovação oportuna seria a primeira terapia celular CAR-T disponível. O tratamento da célula T do CAR estaria disponível apenas para o pequeno número de crianças e adultos jovens cuja leucemia não responde ao tratamento padrão. Esses pacientes geralmente têm um mau prognóstico, mas no ensaio principal que testa a terapia em quase uma dúzia de países, 83% dos pacientes entraram em remissão. Um ano depois, dois terços permaneceram assim.
Como o tratamento destrói não apenas as células B leucêmicas, mas também a variedade saudável de combate aos germes, os pacientes precisam de tratamento para protegê-los da infecção. Eles recebem infusões de imunoglobulinas a cada poucos meses como medida de proteção.
Um dos efeitos colaterais mais comuns é chamado de síndrome de liberação de citocinas, que causa febre alta e sintomas semelhantes aos da gripe, que em alguns casos podem ser tão perigosos que o paciente acaba em tratamento intensivo. A outra grande preocupação é a neurotoxicidade, que pode resultar em confusão temporária ou inchaço cerebral potencialmente fatal.
Para tentar garantir a segurança do paciente, a Novartis não está planejando um lançamento típico de produto, com um medicamento tão amplamente e agressivamente quanto possível. Em vez disso, a empresa designará de 30 a 35 centros médicos para administrar o tratamento. Muitos deles participaram do ensaio clínico e todos receberam treinamento extensivo.
Axicabtagene Ciloleucel por Kite Pharma
Com sede em Santa Monica, Califórnia, a Kite Pharma é uma empresa que se concentra nas terapias celulares projetadas por receptores CAR e T-cell. O Kite está desenvolvendo uma terapia de células T CAR chamada axicabtageno ciloleucel, que está atualmente sob revisão prioritária nos EUA para o tratamento de pacientes com linfoma não-Hodgkin (LNH) refratário e agressivo. Pacientes com LNH agressivo refratário enfrentam um prognóstico extremo, com apenas 50% de chance de sobreviver seis meses. Isso ressalta a necessidade médica urgente para esses pacientes.
Como o CTL019, o axicabtageno ciloleucel também tem como alvo o antígeno CD19, uma proteína expressa na superfície celular de linfomas e leucemias de células B. As células T do paciente são manipuladas para expressar um receptor de antígeno quimérico (CAR) para atingir o antígeno CD19.
No processo de desenvolvimento e aprovação de fármacos, o axicabtageno ciloleucel tem um perfil semelhante ao de CTL019, em que o foco em malignidades que têm uma origem de células B, mas a ALL de células B não parece ser uma parte do seu desenvolvimento clínico. nesse momento.
Aqui está uma degradação de doenças para as quais o axicabtageno ciloleucel está sendo considerado atualmente:
- O axicabtageno ciloleucel recebeu o estatuto de Designação de Terapêutica para Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular transformado (TFL) e linfoma primário de mediastino de células B (PMBCL) pelo FDA e Medicamentos Prioritários (PRIME). DLBCL na UE.
A aceitação como uma terapia inovadora pela FDA é apoiada por dados do ZUMA-1 fase 2 julgamento que cumpriu o objetivo primário da taxa de resposta objetiva (ORR) registrada após uma infusão única de axicabtagene ciloleucel com 82 por cento (p <0,0001). Em um acompanhamento médio de 8,7 meses, 44 por cento dos pacientes estavam tendo uma resposta contínua, que incluiu 39 por cento dos pacientes em resposta completa (CR).
Eventos adversos comuns incluem depleção das células saudáveis que combatem a infecção e ajudam o sangue a coagular. Assim como o CTL019, um dos efeitos colaterais mais comuns é chamado de síndrome de liberação de citocinas, que causa febre alta e sintomas semelhantes aos da gripe, que em alguns casos podem ser tão perigosos que o paciente acaba em tratamento intensivo. A encefalopatia pode resultar em confusão temporária ou inchaço cerebral potencialmente fatal. Houve três mortes durante o curso do ensaio de registro não devido à progressão da doença, dos quais dois eventos, foram considerados relacionados ao axicabtageno ciloleucel. Novamente, espera-se que o desenvolvimento clínico desses medicamentos prossiga com cautela.
GoCAR-T, candidato a tumores sólidos pela Bellicum Pharmaceuticals
A Bellicum Pharmaceuticals, Inc., sediada em Houston, Texas, tem candidatos a drogas que incluem BPX-601 (candidato a GoCAR-T, para tumores sólidos, projetado com o interruptor de ativação iMC proprietário para melhorar a eficácia, fase I) e BPX-701. TCR candidato a -afinidade, para tumores sólidos , projetado com o interruptor de segurança CaspaCIDe, fase I).
Então o que tudo isso significa? Essencialmente, este grupo está trabalhando no refinamento da tecnologia de células T do CAR, de modo a proporcionar ao clínico mais controle sobre a resposta das células T. As células GoCAR-T são projetadas para serem totalmente ativadas quando expostas tanto às células cancerosas quanto a um agente chamado rimiducid. Então, idealmente, o clínico seria capaz de controlar o grau de ativação das células CAR-T ajustando o esquema de administração de rimiducídeos, mas a morte celular ainda ocorreria de maneira dependente do tumor.
Outros candidatos
A Juno é uma empresa que agora está se concentrando no JCAR017, um produto de célula CAR-T voltado para o CD19. A Juno está buscando colocar o JCAR017 no mercado já em 2018 para a NHL. A empresa é parceira da Celgene nesses esforços.
A ZIOPHARM Oncology possui um produto específico para CD19 e está trabalhando em uma terapia de célula T específica para CD33 para leucemia mieloide aguda (LMA) recidivante / refratária. A NantKwest é uma empresa de imunoterapia focada no uso de células natural killer (NK) para tratar câncer, doenças infecciosas e doenças inflamatórias.
A plataforma baseada em células NK da empresa foi projetada para induzir a morte celular contra o câncer ou células infectadas por três modos diferentes de ação - matar diretamente usando células NK ativadas (aNK); morte mediada por anticorpos utilizando haNKs e morte activada dirigida utilizando taNKs.
Uma palavra de
Alguns dos primeiros resultados da terapia celular CAR-T foram muito estimulantes, oferecendo novas terapias para grupos de pacientes que nunca tiveram tais opções antes. Também houve falhas, no entanto, e um pouco de solução de problemas para tornar essas terapias tão eficazes quanto possível com a menor quantidade de toxicidade.
À medida que os pesquisadores aprendem mais sobre a resposta imune que é aproveitada nessas terapias e o impacto sobre as neoplasias direcionadas, um quadro mais claro dos riscos e benefícios deve emergir.
> Fontes:
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> Kite recebe revisão prioritária da Food and Drug Administration dos Estados Unidos para o Axicabtagene Ciloleucel. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Acessado em julho de 2017.
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> Parque JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Terapêutica de células T CAR de CD19 para neoplasias hematológicas: interpretar os resultados clínicos até o momento. Sangue 2016; 127 (26): 3312-3320.