A síndrome de Li-Fraumeni, ou LFS, é uma condição genética que predispõe os indivíduos a uma variedade de diferentes tipos de câncer. Pessoas com LFS freqüentemente desenvolvem esses cânceres mais cedo na vida do que o que é típico na população em geral. Também pode haver um risco maior de câncer secundário ou subsequente no LFS.
A síndrome foi reconhecida pela primeira vez em várias famílias que desenvolveram uma ampla variedade de diferentes tipos de câncer, especialmente sarcomas, no início da vida.
Além disso, os membros da família pareciam ter maior probabilidade de desenvolver cânceres múltiplos, novos e diferentes ao longo de toda a vida. Frederick Li e Joseph Fraumeni, Jr., foram os primeiros médicos que relataram essas descobertas em 1969, e foi assim que o LFS recebeu esse nome.
Por que o maior risco de câncer?
Pessoas com síndrome de Li-Fraumeni têm um risco maior de câncer porque herdaram o que é conhecido como uma mutação germinativa em um gene importante chamado TP53.
Uma mutação germinativa é uma alteração genética que ocorreu na linhagem germinativa dos pais do indivíduo afetado - isto é, uma mutação inicialmente ocorre nas células dos ovários ou testículos que dão origem a óvulos e espermatozóides. Mutações nessas células são os únicos tipos de mutações que podem ser transmitidas diretamente para a prole no momento da concepção, quando o óvulo e o espermatozóide se encontram para formar um zigoto. Assim, as mutações germinativas afetarão todas as células do corpo da nova prole; Em contraste, as mutações somáticas se desenvolvem em algum lugar de um indivíduo em algum momento após a concepção, ou muito, muito mais tarde, e afetam um número variável de células no corpo.
As principais mutações germinativas em famílias com LFS são aquelas que afetam a função do gene TP53. No mundo da pesquisa do câncer, o gene TP53 é tão crítico que é chamado de “guardião do genoma”.
O TP53 é um gene supressor de tumor - ou seja, é um gene que protege uma célula de um passo no caminho para o câncer.
Quando esse gene sofre mutação de tal forma que não funciona como é planejado, ou de modo que sua função é bastante reduzida, a célula pode progredir para o câncer, muitas vezes em combinação com outras alterações genéticas. O teste para as mutações germinais da TP53 foi desenvolvido pela primeira vez em 1990, quando a ligação entre a p53 e a LFS foi confirmada. Desde então, quase 250 mutações em todo o gene TP53 foram detectadas.
Uma mutação em outro gene, hCHK2, também foi associada com LFS, no entanto, seu significado não é claro. O gene hCHK2 é um gene supressor de tumor que é ativado em resposta a danos no DNA. Apenas um pequeno número de famílias carrega essa mutação, e os afetados têm uma gama similar de malignidades como aquelas com as mutações do TP53.
Quão alto é o risco?
Estima-se que, em geral, uma pessoa com LFS tem 50% de chance de desenvolver câncer aos 40 anos e até 90% de chance aos 60 anos de idade. Se você tem LFS, seu risco individual depende em parte se você é homem ou mulher, com as mulheres geralmente tendo um risco maior do que os homens.
Se você olhar para o risco vitalício de câncer em homens e mulheres com LFS aos 50 anos, então o risco de desenvolver câncer se divide da seguinte maneira: 93% para mulheres e 68% para homens.
Se eles desenvolvem câncer, as mulheres também tendem a desenvolver esse câncer em uma idade precoce: 29 anos, em média, contra 40 anos de idade em homens.
O risco mais elevado no sexo feminino é principalmente devido ao câncer de mama de início precoce, de acordo com o estudo de Mai e colegas. Estes pesquisadores também descobriram que, entre as mulheres que testaram positivo para mutações TP53, o câncer de mama foi de longe a malignidade mais comum. A incidência cumulativa de câncer de mama foi de aproximadamente 85% aos 60 anos. No mesmo estudo, o risco de câncer de mama aumentou significativamente durante os 20 anos de idade, confirmando que o rastreamento de câncer de mama a partir dos 20 anos é uma boa prática em mulheres com LFS.
Este nível de risco para mutações TP53 é comparável àquele observado em mulheres com mutações germinativas em BRCA1 e BRCA2 - esses genes alcançaram destaque com reportagens populares sobre testes genéticos de mutações BRCA1 / 2 e mastectomias preventivas (por celebridades como Angelina Jolie).
Quais são os principais cânceres envolvidos?
Qualquer câncer pode se desenvolver em qualquer indivíduo a qualquer momento. No entanto, pessoas com LFS são conhecidas por terem diagnósticos precoces de câncer e alto risco vitalício de vários tipos de câncer “centrais”, incluindo os seguintes:
- Osteossarcoma - o tipo mais comum de câncer que começa nos ossos
- Sarcomas dos tecidos moles - um tipo de câncer que se desenvolve a partir de certos tecidos, como gordura, músculo, nervos, tecidos fibrosos, vasos sangüíneos ou tecidos profundos da pele.
- Câncer de mama de início precoce
- Tumores cerebrais
- Leucemia - um câncer das células formadoras de sangue
- Carcinoma cortical supra-renal - um câncer do córtex adrenal, que é a camada externa das glândulas supra-renais. As glândulas supra-renais situam-se no topo dos rins e desempenham um papel importante em várias funções hormonais.
Em um estudo realizado por Kleihues em 1997, o sarcoma mais comumente identificado na LFS foi osteossarcoma, correspondendo a 12,6% dos casos, seguido por tumores cerebrais (12%) e sarcomas de partes moles (11,6%). Dos sarcomas de partes moles, os rabdomiossarcomas (RMS) são os mais frequentemente identificados. Outros sarcomas menos frequentes relatados incluem fibrossarcomas (que não são mais considerados uma entidade verdadeira), fibroxantomas atípicos, leiomiossarcomas, lipossarcomas orbitais, sarcomas fusocelulares e sarcomas pleomórficos indiferenciados. Neoplasias hematológicas, ou cânceres no sangue (como leucemia linfoblástica aguda e linfoma de Hodgkin) e carcinomas adrenocorticais ocorreram em uma frequência de 4,2 e 3,6 por cento, respectivamente.
À medida que mais famílias com mutações genéticas típicas de LFS foram identificadas, muitos mais cânceres foram implicados.
O espectro do câncer de LFS expandiu-se para incluir câncer de melanoma, pulmão, trato gastrointestinal, tireóide, ovário e outros.
Com base em avaliações tradicionais, o risco de desenvolver sarcoma de partes moles e câncer cerebral parece ser maior na infância, enquanto o risco de osteossarcoma pode ser maior durante a adolescência, e o risco de câncer de mama aumenta significativamente por volta dos 20 anos idade adulta. Essas estatísticas estão sujeitas a mudanças, no entanto, uma vez que as práticas de testes para genes predispostos ao câncer têm evoluído.
Como é definida a síndrome de Li-Fraumeni?
Existem diferentes critérios e definições para esta síndrome. Alguns são mais inclusivos do que outros. O LFS clássico é a definição mais restritiva, pois requer um diagnóstico de sarcoma antes dos 45 anos, enquanto definições subsequentes, como os critérios de Chompret, tentam fazer com que os conhecimentos científicos sobre os tipos de tumor e as idades no momento do diagnóstico evoluam.
Critérios clássicos do LFS:
- Você é diagnosticado com um sarcoma (um tipo de câncer que inclui células de origem muscular / esquelética / articulações / gordura) antes dos 45 anos e
- Um parente de primeiro grau (pai, irmão ou filho) com qualquer tipo de câncer diagnosticado antes dos 45 anos de idade e
- Outro parente de primeiro ou segundo grau (inclui tias, tios e mais) com qualquer câncer diagnosticado antes dos 45 anos ou um sarcoma diagnosticado em qualquer idade.
Critérios de Li-Fraumeni-like (LFL):
- Os critérios LFL lançam uma rede mais ampla para incluir outros tipos de câncer e incluem alguns parentes diagnosticados após os 45 anos, e há duas definições diferentes em uso:
- Birch definição: Você é diagnosticado com qualquer câncer infantil ou sarcoma, tumor cerebral ou carcinoma adrenocortical diagnosticada antes dos 45 anos e um parente de primeiro ou segundo grau com um típico câncer de Li-Fraumeni (sarcoma, câncer de mama, tumor cerebral, adrenocortical carcinoma ou leucemia) em qualquer idade e um parente de primeiro ou segundo grau com qualquer tipo de câncer antes dos 60 anos de idade.
- Definição de enguias: Você tem dois parentes de primeiro ou segundo grau com malignidades relacionadas a Li-Fraumeni (sarcoma, câncer de mama, tumor cerebral, leucemia, tumor adrenocortical, melanoma, câncer de próstata, câncer de pâncreas) em qualquer idade.
Critérios Chompret:
- Você tem um tumor pertencente ao espectro do tumor de Li-Fraumeni (sarcoma de tecido mole, osteossarcoma, câncer de mama na pré-menopausa, tumor cerebral, carcinoma adrenocortical, leucemia ou câncer de pulmão broncoalveolar) antes dos 46 anos e pelo menos um primeiro ou segundo grau relativo com um tumor de Li-Fraumeni (exceto câncer de mama, se você tem câncer de mama) antes dos 56 anos de idade ou com tumores múltiplos ou
- Você tem múltiplos tumores (exceto múltiplos tumores de mama), 2 dos quais pertencem ao espectro do tumor de Li-Fraumeni e o primeiro ocorreu antes dos 46 anos de idade ou
- Você é diagnosticado com carcinoma adrenocortical ou tumor do plexo coroide, independentemente da história familiar.
De acordo com a revisão do LFS por Schneider e colegas, pelo menos 70 por cento dos indivíduos diagnosticados clinicamente (ou seja, usando definições como as acima) têm uma mutação germinativa prejudicial identificável no gene supressor de tumor TP53.
Gestão de cancros
Se um indivíduo com LFS desenvolve câncer, recomenda-se o tratamento rotineiro do câncer, com exceção do câncer de mama, no qual a mastectomia, em vez da mastectomia, é recomendada para reduzir os riscos de um segundo câncer de mama e também para evitar a radioterapia.
Aqueles com LFS são aconselhados a evitar a radioterapia, sempre que possível, a fim de limitar o risco de neoplasias secundárias induzidas por radiação. No entanto, quando a radiação é considerada clinicamente necessária para melhorar a chance de sobrevivência de uma determinada malignidade, ela pode ser usada a critério do médico responsável e do paciente.
Triagem e Vigilância
Tem havido uma demanda crescente por especialistas para formar um consenso sobre como famílias com FLS devem ser examinadas e cuidadas. Infelizmente, enquanto a ciência está evoluindo rapidamente, nenhum consenso existe em todas as áreas.
A frequência de mutações nocivas da TP53 na população geral é desconhecida e a verdadeira frequência da FLS é desconhecida. As estimativas variam entre 1 em 5.000 e 1 em 20.000. À medida que mais famílias passam pelo teste TP53, a verdadeira prevalência de LFS pode se tornar mais clara.
Enfrentando o risco de câncer de mama
Nos Estados Unidos, as diretrizes da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) recomendam a ressonância magnética de mama anual para as idades de 20 a 29 anos e a ressonância magnética anual e a mamografia de 30 a 75 anos. Na Austrália, as diretrizes nacionais recomendam que seja oferecida mastectomia bilateral, caso contrário a RM anual das mamas é recomendada de 20 a 50 anos. Schon e colaboradores recomendam que a opção por mastectomia bilateral com redução de risco ou rastreamento mamário seja considerada em mulheres sem câncer com uma mutação no gene TP53 .
Recomendações da NCCN
Com base na constatação de que o risco de câncer de mama aumenta significativamente após a segunda década, as recomendações incluíram que a mastectomia bilateral deve ser considerada a partir dos 20 anos. O risco anual de câncer de mama tem um pico de 40 a 45 anos e diminui, de modo que a mastectomia bilateral menos probabilidade de beneficiar as mulheres com mais de 60 anos.
- Consciência mamária, a partir dos 18 anos, com autoexame periódico e consistente das mamas.
- Exame clínico das mamas, a cada 6–12 meses, a partir dos 20 anos
- Idade 20-29 anos, exame anual de ressonância magnética da mama com contraste
- 30 a 75 anos de idade, exame anual de ressonância magnética da mama com contraste e mamografia com consideração da Tomossíntese
- Idade> 75 anos, a administração deve ser considerada individualmente.
- Para mulheres com uma mutação TP53 que são tratadas para câncer de mama e que não fizeram mastectomia bilateral, a triagem com ressonância magnética anual de mama e mamografia deve continuar conforme descrito acima.
- Quando a opção da mastectomia redutora do risco é discutida, deve haver aconselhamento quanto ao grau de proteção, grau de risco de câncer específico da idade, opções de reconstrução e riscos competitivos de outros tipos de câncer. Aspectos psicossociais, sociais e de qualidade de vida de se submeter à mastectomia redutora de risco devem ser incluídos nessas discussões.
Endereçando outro risco de câncer
Recomendações da NCCN
- Exame físico abrangente, incluindo exame neurológico com um alto índice de suspeita de cânceres raros e neoplasias malignas em sobreviventes de câncer a cada 6–12 meses.
- Colonoscopia e endoscopia digestiva alta a cada 2-5 anos, iniciando com a idade de 25 anos ou 5 anos antes do primeiro câncer de cólon conhecido na família (o que ocorrer primeiro).
- Exame dermatológico anual a partir dos 18 anos.
- RMN anual do corpo inteiro
- A ressonância magnética anual pode ser realizada como parte da ressonância magnética de corpo inteiro ou como um exame separado.
Outras Formas de Triagem e Vigilância
Houve um ensaio piloto de tomografia por emissão de pósitrons (FDG-PET) / tomografia computadorizada em adultos com LFS que detectaram tumores em três dos 15 indivíduos. Esses exames PET-CT, embora ótimos para encontrar certos tumores, também aumentam a exposição à radiação cada vez que são feitos, e então esse método de varredura foi interrompido e mudou para a ressonância magnética de corpo inteiro para adultos com variantes nocivas do TP53 .
Vários grupos de pesquisa começaram a usar um programa de rastreamento intensivo, incluindo ressonância magnética rápida em todo o corpo, ressonância magnética do cérebro, ultrassonografia abdominal e testes laboratoriais da função cortical supra-renal. Esse tipo de programa de vigilância pode melhorar a sobrevivência de pessoas com LFS, detectando tumores antes que haja algum sintoma, mas são necessários mais estudos para mostrar que esse tipo de regime funciona em adultos e crianças com LFS.
Indivíduos com LFS foram questionados sobre suas atitudes em relação à vigilância do câncer, e a maioria parece acreditar no valor da vigilância para detectar tumores em um estágio inicial. Eles também relataram um senso de controle e segurança associado à participação em um programa de vigilância regular.
Testando Crianças para Mutações TP53
É possível testar crianças e adolescentes quanto às mutações características do LFS, mas foram levantadas preocupações sobre os potenciais riscos, benefícios e limitações de fazê-lo, incluindo a falta de estratégias comprovadas de vigilância ou prevenção, e preocupações sobre estigmatização e discriminação.
Tem sido recomendado que o teste de indivíduos com idade inferior a 18 anos para variantes patogênicas de TP53 seja feito dentro de um programa que forneça informações e aconselhamento pré-teste e pós-teste.
> Fontes:
> Ballinger ML, Melhor A, Mai PL, et al. Vigilância da linha de base na síndrome de Li-Fraumeni usando ressonância magnética de corpo inteiro: uma meta-análise [publicada online em 3 de agosto de 2017]. JAMA Oncol.
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> Mai PL, Melhor FA, Peters JA, et al. Riscos do primeiro e subsequente câncer entre portadores de mutação TP53 na coorte NCI LFS. Câncer 2016; 122 (23): 3673-3681.
> Diretrizes de prática clínica da NCCN em Oncologia 1.2018 - 3 de outubro de 2017: Avaliação genética / familiar de alto risco: mama e ovário. Diretrizes de Prática Clínica da NCCN: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
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