Telangiectasia hemorrágica hereditária, ou HHT, é uma doença genética que afeta os vasos sanguíneos. Também chamada síndrome de Osler-Weber-Rendu, a HHT resulta em sintomas e manifestações que podem variar muito de pessoa para pessoa.
Também é possível ter HHT e não saber que você tem, e algumas pessoas são diagnosticadas pela primeira vez depois de desenvolver complicações graves devido a HHT.
Quase 90 por cento das pessoas com HHT terão hemorragias nasais recorrentes, mas complicações mais graves também são relativamente comuns. As complicações sérias dependem em parte de onde os vasos sanguíneos anormais estão localizados e incluem hemorragia interna e derrame, mas a HHT também pode ficar em silêncio por anos.
O que é o HHT?
HHT é uma condição hereditária que afeta seus vasos sanguíneos de maneiras que podem resultar em anormalidades que podem variar de muito inocente a potencialmente com risco de vida quando você toma uma visão da vida inteira. Embora os sinais e sintomas possam estar presentes precocemente, é comum que complicações mais sérias não se desenvolvam antes dos 30 anos de idade.
Existem dois tipos principais de distúrbios dos vasos sanguíneos que podem afetar as pessoas com HHT:
- Telangiectasias
- Malformações arteriovenosas ou MAVs.
Telangiectasia
O termo telangiectasia refere-se a um grupo de pequenos vasos sanguíneos (capilares e pequenas vênulas) que se tornaram anormalmente dilatados.
Embora possam se formar em todas as partes diferentes do corpo, as telangiectasias são mais facilmente vistas, e mais comumente consideradas como aparecendo perto da superfície da pele, geralmente na face ou nas coxas, às vezes chamadas de “veias da aranha”. ou "veias quebradas".
Eles também podem ser vistos em membranas mucosas úmidas ou forros, como no interior da boca nas bochechas, gengivas e lábios.
Eles são vermelhos ou arroxeados, e parecem fios tortuosos ou finos ou redes de aranha.
Impacto e Manejo da Telangiectasia
Telangiectasia da pele e membranas mucosas (o revestimento úmido da boca e lábios) são comuns entre os pacientes com THH. As telangiectasias tendem a ocorrer enquanto a pessoa é jovem e progride com a idade. O sangramento pode ocorrer nesses locais, mas geralmente é leve e facilmente controlado. A terapia de ablação por laser é usada às vezes, se necessário.
As telangiectasias do nariz - no revestimento das vias aéreas nasais - são a razão pela qual as hemorragias nasais são tão comuns em pessoas com THH. Cerca de 90 por cento das pessoas com HHT têm hemorragias nasais recorrentes. Hemorragias nasais podem ser leves ou mais graves e recorrentes, levando a anemia se não forem controladas. A maioria das pessoas que têm HHT desenvolvem hemorragias nasais antes dos 20 anos, mas a idade de início pode variar bastante, assim como a gravidade da doença.
No trato gastrointestinal, as telangiectasias são encontradas em cerca de 15 a 30% das pessoas com THH. Eles podem ser uma fonte de sangramento interno, no entanto, isso raramente ocorre antes dos 30 anos de idade. O tratamento varia dependendo da gravidade do sangramento e do paciente individual. Suplementação de ferro e transfusões, conforme necessário, podem fazer parte do plano; terapia com estrogênio-progesterona e terapia a laser podem ser usados para reduzir a gravidade do sangramento e a necessidade de transfusões.
Malformações arteriovenosas (MAV)
As malformações arteriovenosas, ou MAV, representam outro tipo de malformação dos vasos sanguíneos, ocorrendo frequentemente no sistema nervoso central, nos pulmões ou no fígado. Eles podem estar presentes ao nascimento e / ou se desenvolver com o tempo.
AVMs são consideradas malformações porque violam a sequência ordenada que os vasos sanguíneos normalmente seguem para entregar oxigênio aos tecidos e transportar dióxido de carbono de volta para os pulmões, para serem exalados: o sangue oxigenado normalmente vai dos pulmões e coração, da aorta até a maior das artérias, para artérias menores para arteríolas e até arteríolas menores, eventualmente para o menor dos capilares menores; então, o sangue desoxigenado flui em minúsculas vênulas para pequenas veias, para veias maiores e, finalmente, para as grandes veias, como a veia cava superior, e de volta para o coração, etc.
Em contraste, quando uma MAV se desenvolve, há um “emaranhado” anormal de vasos sanguíneos que conectam as artérias às veias, em uma determinada parte do corpo, e isso pode interromper o fluxo sanguíneo normal e a circulação de oxigênio. É quase como se uma rodovia interestadual de repente se esvaziasse em um estacionamento, quando os carros rodopiam por um tempo antes de voltar para a interestadual, talvez para estar na direção errada.
Impacto e Gestão de AVMs
Em pessoas com THH, as MAV podem ocorrer nos pulmões, no cérebro e no sistema nervoso central e na circulação do fígado. AVMs podem se romper para causar sangramento anormal, levando a acidente vascular cerebral, hemorragia interna e / ou anemia grave (não há quantidade suficiente de glóbulos vermelhos saudáveis, resultando em fadiga, fraqueza e outros sintomas).
Quando AVMs se formam nos pulmões em pessoas com HHT, a condição pode não receber atendimento médico até que a pessoa tenha 30 anos ou mais. Uma pessoa pode ter uma MAV em seus pulmões e não saber porque não tem nenhum sintoma. Alternativamente, as pessoas com MAV do pulmão podem de repente desenvolver sangramento maciço, tossindo sangue. As MAVs pulmonares também podem causar danos mais silenciosos, pelo que a entrega de oxigênio ao corpo é insignificante, e a pessoa sente que não consegue ar suficiente ao deitar-se à noite (esse sintoma é mais comumente relacionado à ausência de HHT). condições, como insuficiência cardíaca, no entanto). Algo chamado êmbolos paradoxais, ou coágulos sanguíneos que se originam nos pulmões, mas viajam para o cérebro, pode causar um AVC em alguém com HHT que tem MAVs nos pulmões.
MAVs nos pulmões podem ser tratadas com algo chamado embolização, pelo que um bloqueio é propositalmente criado nos vasos sanguíneos anormais, ou cirurgicamente, ou pode haver uma combinação de ambas as técnicas.
Os pacientes com MAV do pulmão devem receber tomografia computadorizada de tórax para detectar o crescimento ou a reconstrução de áreas conhecidas de malformação e para detectar novas MAVs. O rastreio de MAV do pulmão também é recomendado antes de engravidar, porque alterações na fisiologia da mãe que são uma parte normal da gravidez podem afetar uma MAV.
Como muitos dos 70 por cento das pessoas com HHT desenvolvem MAVs no fígado. Muitas vezes, esses AVMs são silenciosos e só serão notados incidentalmente quando uma varredura for feita por algum outro motivo. MAV no fígado também têm o potencial de ser grave em alguns casos, no entanto, e podem levar a problemas circulatórios e problemas no coração, e muito raramente, insuficiência hepática requerendo um transplante.
AVMs em pessoas com THH causam problemas no cérebro e no sistema nervoso em apenas 10-15% dos casos, e esses problemas tendem a surgir entre os indivíduos mais velhos. Mais uma vez, no entanto, existe o potencial de gravidade, pelo qual as MAVs do cérebro e da coluna vertebral podem causar uma hemorragia devastadora se se romperem.
Quem é afetado?
HHT é um distúrbio genético que é transferido de pais para filhos de forma dominante, para que qualquer pessoa possa herdar o distúrbio, mas é relativamente raro. A freqüência é semelhante em machos e fêmeas.
No geral, estima-se que ocorra em cerca de 1 em 8.000 pessoas, mas dependendo da sua etnia e composição genética, suas taxas podem ser muito mais altas ou muito mais baixas. Por exemplo, as taxas de prevalência publicadas para indivíduos de ascendência afro-caribenha nas Antilhas Holandesas (ilhas de Aruba, Bonaire e Curaçao) têm algumas das taxas mais altas, com estimativas em 1 em 1.331 pessoas, enquanto nos confins mais a norte da Inglaterra as taxas são estimadas em 1 em 39.216.
Diagnóstico
Os critérios diagnósticos de Curaçao, em homenagem à ilha caribenha, referem-se a um esquema que pode ser usado para determinar a probabilidade de ter HHT. De acordo com os critérios, o diagnóstico de HHT é definido se 3 dos seguintes critérios estiverem presentes, possíveis ou suspeitos se 2 estiverem presentes, e improvável se menos de 2 estiverem presentes:
- Sangramentos do nariz recorrentes e espontâneos
- Telangiectasias: manchas múltiplas de veias em locais característicos - os lábios, dentro da boca, nos dedos e no nariz
- Telangiectasias e malformações internas: telangiectasias gastrointestinais (com ou sem sangramento) e malformações arteriovenosas (pulmões, fígado, cérebro e medula espinhal)
- História familiar: um parente de primeiro grau com telangiectasia hemorrágica hereditária
Tipos
De acordo com a revisão de 2018 sobre este assunto, por Kroon e colaboradores, são conhecidos 5 tipos genéticos de HHT e um síndrome de polipose juvenil combinada e HHT.
Tradicionalmente, dois tipos principais foram descritos: o tipo I está associado a mutações em um gene chamado gene endoglin . Este tipo de HHT também tende a ter altas taxas de MAVs nos pulmões ou MAVs pulmonares. O tipo 2 está associado a mutações em um gene chamado gene da quinase ‐ 1 semelhante ao receptor de ativina (ACVRL1). Este tipo tem taxas mais baixas de MAV pulmonares e cerebrais do que o HHT1, mas uma taxa mais elevada de MAVs no fígado.
Mutações no gene da endoglin no cromossomo 9 (HHT tipo 1) e no gene ACVRL1 no cromossomo 12 (HHT tipo 2) estão associadas à HHT. Acredita-se que esses genes sejam importantes em como o corpo desenvolve e repara seus vasos sangüíneos. Não é tão simples quanto 2 genes, no entanto, nem todos os casos de HHT surgem das mesmas mutações. A maioria das famílias com HHT tem uma mutação única. De acordo com o estudo de Prigoda e seus colegas, agora potencialmente datados, 168 mutações diferentes no gene da endoglin e 138 diferentes mutações do ACVRL1 foram relatadas.
Além de endoglin e ACVRL1, vários outros genes têm sido associados com HHT. Mutações no gene SMAD4 / MADH4 foram associadas a uma síndrome combinada de algo chamado polipose juvenil e HHT. Síndrome da polipose juvenil, ou JPS, é uma condição hereditária identificada pela presença de tumores não-cancerosos, ou pólipos, no trato gastrointestinal , mais comumente no cólon. Os crescimentos também podem ocorrer no estômago, intestino delgado e reto. Assim, em alguns casos, as pessoas têm tanto a síndrome de HHT quanto a de polipose, e isso parece estar associado às mutações do gene SMAD4 / MADH4.
Monitoramento e Prevenção
Além do tratamento de telangiectasias e MAVs, conforme necessário, é importante que as pessoas com THH sejam monitoradas, algumas mais de perto do que outras. Doutor Grand'Maison completou uma revisão completa da HHT em 2009 e propôs uma estrutura geral para o monitoramento:
Anualmente, deve haver verificações para novas telangiectasias, hemorragias nasais, hemorragia gastrointestinal, sintomas no peito, como falta de ar ou tosse com sangue, e sintomas neurológicos. A verificação de sangue nas fezes também deve ser feita anualmente, assim como um hemograma completo para detectar anemia.
Tem sido recomendado que, a cada dois anos durante a infância, seja feita uma oximetria de pulso para rastrear as MAVs do pulmão, acompanhadas de exames de imagem se os níveis de oxigênio no sangue estiverem baixos. Aos 10 anos de idade, recomenda-se uma investigação do sistema cardiovascular para verificar se há MAVs graves que possam afetar a capacidade do coração e dos pulmões de realizar seus trabalhos.
Para aqueles com MAVs estabelecidas nos pulmões, o monitoramento recomendado é feito com ainda mais frequência. A triagem hepática para MAVs não é priorizada como muito, mas pode ser feita, enquanto uma RM cerebral para excluir MAVs graves é recomendada em pelo menos uma ocasião após o diagnóstico de THH.
Tratamentos Investigacionais
O bevacizumab tem sido usado como terapia para o câncer porque é uma terapia que inibe o tumor, ou anti-angiogênica; impede o crescimento de novos vasos sanguíneos, e isto inclui vasos sanguíneos e vasos sanguíneos normais que alimentam tumores.
Em um estudo recente de Steineger e colegas, 33 pacientes com THH foram incluídos para investigar os efeitos do bevacizumab em pessoas com telangiectasia do nariz. Em média, cada paciente teve cerca de 6 injeções intranasais de bevacizumab (variação de 1-16), e eles foram observados por uma média de cerca de 3 anos neste estudo. Quatro pacientes não apresentaram melhora após o tratamento. Onze pacientes apresentaram melhora inicial (menores escores de sintomas e menor necessidade de transfusões de sangue), mas o tratamento foi descontinuado antes do final do estudo, porque o efeito se tornou gradualmente mais curto, apesar das repetidas injeções. Doze pacientes continuaram a ter uma resposta positiva ao tratamento no final do estudo.
Nenhum efeito adverso local foi observado, mas um paciente desenvolveu osteonecrose (doença óssea que pode limitar a atividade física) em ambos os joelhos durante o período de tratamento. Os autores concluíram que a injeção intranasal de bevacizumabe é um tratamento eficaz para a maioria dos graus moderados e graves de hemorragias nasais associadas à THH. A duração do efeito do tratamento variou de paciente para paciente, e o desenvolvimento de resistência ao tratamento pareceu ser bastante comum.
Triagem
O rastreio da doença é uma área em evolução. Recentemente, Kroon e colaboradores propuseram que a triagem sistemática fosse realizada em pacientes com suspeita de THH. Eles recomendam o rastreamento clínico e genético de pacientes com suspeita de THH para confirmar o diagnóstico e prevenir complicações associadas à THH.
> Fontes:
> Grand'Maison A. Telangiectasia hemorrágica hereditária. CMAJ. 2009; 180 (8): 833-835.
> Kroon S, Snijder RJ, Faughnan ME, et al. Triagem sistemática na telangiectasia hemorrágica hereditária: uma revisão. Curr Opin Pulm Med . 20 de fevereiro; 2018. doi: 10.1097 / MCP.0000000000000472. [Epub ahead of print].
> Prigoda NL, Savas S, Abdalla SA, et al. Telangiectasia hemorrágica hereditária: detecção de mutação, sensibilidade ao teste e novas mutações. J Med Genet. 2006; 43 (9): 722-728.
> Steineger J, Osnes T, Heimdal K, et al. Longa experiência com a terapia com bevacizumabe intranasal. Laringoscópio. 2018; 22 de fevereiro. Doi: 10.1002 / lary.27147. [Epub ahead of print].