A buprenorfina é o futuro do tratamento da dor crônica?
À primeira vista, a crise de opióides e a dor crônica são diretamente opostas. Embora o CDC ressalte que “evidências sobre a terapia opioide de longo prazo para dor crônica fora dos cuidados de final de vida permanecem limitadas, com evidências insuficientes para determinar benefícios a longo prazo versus nenhuma terapia com opióides”, a verdade é que os opióides são principal intervenção para o tratamento da dor crônica.
Embora os prestadores de cuidados primários possam prescrever opioides para a dor crônica, eles relutam em fazê-lo por medo da superdosagem ou dependência do paciente. A maioria dos médicos da atenção primária acha que a perspectiva de dar aos pacientes opiáceos por um longo período de tempo muito estressante e rapidamente encaminha esses pacientes para os especialistas em dor.
Apesar da relutância em tratá-lo, a dor crônica está se tornando cada vez mais frequente. Em 2010, 31 por cento dos americanos experimentaram dor crônica, que é definida como dor com duração de mais de três a seis meses. Como a grande maioria das pessoas com dor crônica se apresenta aos médicos de atenção primária, seria um avanço se tivéssemos alguma alternativa segura e eficaz aos opióides - alguns remédios que esses médicos se sentiriam confortáveis em prescrever. Uma medicação chamada buprenorfina pode algum dia ajudar a ajustar essa conta.
O que é buprenorfina?
A buprenorfina pertence a uma classe de medicamentos chamados antagonistas agonistas parciais opióides.
Além de outra droga que combina buprenorfina e naloxona (Suboxone), a buprenorfina é usada como terapia de substituição de opióides para tratar a dependência de opióides (dependência de heroína ou narcóticos controlados). Esses medicamentos funcionam impedindo os sintomas de abstinência quando uma pessoa dependente de opioides deixa de tomar opióides.
A buprenorfina é um derivado opiáceo semi-sintético do alcalóide do ópio, a tebaína, que se encontra na papoula do ópio ( Papaver somniferum ). Na verdade, levou décadas para os pesquisadores sintetizarem a droga, e houve muitas tentativas fracassadas antes de uma empresa farmacêutica inglesa finalmente chegar em 1966. Em 1978, uma formulação intravenosa de buprenorfina foi introduzida, seguida por uma iteração sublingual (aplicada sob a língua). em 1982. Em 1985, a buprenorfina foi introduzida nos Estados Unidos como analgésico opiáceo.
Como funciona
A buprenorfina tem mecanismos de ação muito específicos que a tornam invejável não apenas para o tratamento da dependência de opióides, mas também para a dor crônica.
Em primeiro lugar, a buprenorfina tem uma alta afinidade de ligação para o receptor μ-opióide, que é responsável pelo alívio da dor. Além disso, a buprenorfina tem uma taxa lenta de dissociação do receptor μ-opioide, o que significa que permanece mais tempo ligada ao receptor e tem efeito prolongado.
Segundo, embora a buprenorfina goste bastante do receptor μ-opioide, ela atua apenas como um agonista parcial do receptor μ-opióide, o que significa que, embora a buprenorfina previna a abstinência de opióides, suas ações são menos potentes que os opioides.
Em terceiro lugar, a buprenorfina é um antagonista do receptor-opióide completo.
A ativação do receptor κ-opioide resulta nos efeitos eufóricos e psicóticos dos opióides. Em outras palavras, a buprenorfina não vai deixar você "alto".
Administração
Como mencionado anteriormente, a naloxona é frequentemente associada à buprenorfina na forma de Suboxone. A naloxona é um antagonista do receptor opióide de ação curta. Quando combinada em baixas doses com buprenorfina, a naloxona pode neutralizar os efeitos colaterais dos opióides, incluindo depressão respiratória, sedação e hipotensão, sem diminuir a analgesia ou o alívio da dor. Além disso, a adição de naloxona à buprenorfina serve como um impedimento ao abuso de substâncias.
De acordo com o NIH:
A buprenorfina vem como um comprimido sublingual. A combinação de buprenorfina e naloxona vem como um comprimido sublingual (Zubsolv) e como um filme sublingual (Suboxone) para tomar sob a língua e como um filme bucal [bochecha] (Bunavail) para aplicar entre a gengiva e a bochecha.
A buprenorfina também vem em um adesivo transdérmico, formulação intravenosa e, mais recentemente, um spray sublingual. Em dezembro de 2017, foi anunciado que a FDA estava revendo o novo spray sublingual para o tratamento da dor aguda.
Efeitos colaterais
Embora não seja tão perigoso quanto os opioides, tanto a buprenorfina quanto o Suboxone podem ter efeitos colaterais negativos, incluindo os seguintes:
- Dor nas costas
- Visão embaçada
- Prisão de ventre
- Dificuldade com o sono
- Dormência na boca
- Dor de cabeça
- Dor de estômago
- Dor na língua
Efeitos colaterais mais graves, como dificuldade para respirar ou inchaço da boca ou língua, exigem atenção médica imediata. Importante, misturando buprenorfina com outras drogas como benzodiazepinas pode ser letal.
Buprenorfina para Dor Crônica
Em uma revisão sistemática publicada em dezembro de 2017, Aiyer e co-autores examinaram a eficácia da buprenorfina no tratamento da dor crônica. Os pesquisadores analisaram 25 ensaios clínicos randomizados envolvendo cinco formulações de buprenorfina:
- Buprenorfina Intravenosa
- Buprenorfina sublingual
- Buprenorfina / naloxona sublingual (Suboxone)
- Buprenorfina bucal
- Buprenorfina transdérmica
No geral, os pesquisadores descobriram que 14 dos 25 estudos sugeriram que a buprenorfina em qualquer formulação foi eficaz para o tratamento da dor crônica. Mais especificamente, 10 de 15 estudos mostraram que a buprenorfina transdérmica foi eficaz e dois dos três estudos mostraram que a buprenorfina bucal foi eficaz. Apenas um dos seis estudos indicou que a buprenorfina sublingual ou intravenosa foi eficaz para o tratamento da dor crônica. É importante ressaltar que nenhum efeito adverso grave foi relatado em nenhum dos estudos, o que indica que a buprenorfina é segura.
Em 2014, Cote e co-autores publicaram uma revisão sistemática que examinava a eficácia da buprenorfina sublingual no tratamento da dor crônica. Embora a maioria dos estudos que eles analisaram sejam observacionais e de baixa qualidade, os pesquisadores descobriram que a buprenorfina sublingual foi eficaz no tratamento da dor crônica. Notavelmente, Cote e co-autores compilaram a seguinte lista de potenciais benefícios da buprenorfina:
- Aumento da eficácia na dor neuropática, devido ao seu perfil farmacológico único.
- Facilidade de uso em idosos e em insuficiência renal devido ao seu efeito mínimo na meia-vida e metabolitos.
- Menor imunossupressão em comparação com morfina e fentanil com base em evidências muito limitadas do trabalho clínico e pré-clínico.
- Efeito teto para depressão respiratória quando usado sem outros depressores do sistema nervoso central, talvez porque a atividade intrínseca para produzir analgesia possa ser menor que a depressão respiratória.
- Menos efeito no hipogonadismo, como demonstrado na terapia de manutenção.
- Menor desenvolvimento de tolerância, possivelmente por meio do antagonismo do receptor kappa ou do agonismo do receptor opióide-like (ORL-1).
- Efeito anti-hiperalgésico, talvez devido ao antagonismo do receptor kappa ou agonismo ORL-1.
- Efeito antidepressivo em pacientes que não respondem à terapia convencional.
Curiosamente, é hipotetizado que, devido às suas propriedades de ligação, a buprenorfina pode ser capaz de ajudar pessoas que experimentam hiperalgesia induzida por opioides.
Em um artigo intitulado "Uma revisão abrangente de hiperalgesia induzida por opióides", Lee e co-autores hiperlageia induzida por opióides como o seguinte:
A hiperalgesia induzida por opióides (HIO) é definida como um estado de sensibilização nociceptiva causada pela exposição a opióides. A condição é caracterizada por uma resposta paradoxal pela qual um paciente que recebe opiáceos para o tratamento da dor pode realmente tornar-se mais sensível a certos estímulos dolorosos. O tipo de dor experimentada pode ser o mesmo que a dor subjacente ou pode ser diferente da dor subjacente original. A OIH parece ser um fenômeno distinto, definível e característico que poderia explicar a perda de eficácia dos opioides em alguns pacientes.
De nota, dor nociceptiva é a dor aguda resultante de danos a uma parte do corpo. Hipotetiza-se que a buprenorfina tenha propriedades antinociceptivas.
Em um artigo de 2014 publicado em Anestesiologia , Chen e co-autores escrevem o seguinte:
Demonstrou-se que a buprenorfina reverte a hiperalgesia induzida por opioides através da "antinocicepção induzida pela buprenorfina". Além disso, a buprenorfina é um antagonista do receptor κ e pode competir com o efeito da dinorfina da coluna, um agonista endógeno do receptor κ. Como a dinorfina da coluna é aumentada após a exposição ao opioide e contribui para a OIH, este efeito competitivo da buprenorfina no sítio de ligação do receptor-κ pode diminuir o efeito da dinorfina da coluna resultando na diminuição da HIO.
Prescrição de Buprenorfina
Até certo ponto, nos Estados Unidos, a buprenorfina já está sendo usada para tratar a dor crônica. Suboxone é prescrito off-label para o tratamento da dor crônica. Além disso, o adesivo transdérmico de buprenorfina está disponível para o tratamento da dor crônica grave nos Estados Unidos.
No entanto, não há consenso sobre a eficácia do uso de buprenorfina para esse fim. Atualmente, os poucos estudos que examinam o efeito da buprenorfina sobre a dor crônica são muito díspares em suas abordagens e, portanto, são muito difíceis de comparar entre si.
Antes que a prescrição de buprenorfina para o tratamento da dor crônica se torne uma prática baseada em evidências, várias questões precisam ser resolvidas. Por exemplo, estudos atuais usam uma variedade de escalas de avaliação de dor ao avaliar a eficácia, fornecendo, assim, uma análise inconsistente. As escalas de avaliação da dor nos estudos que examinam a buprenorfina precisariam ser padronizadas. Além disso, as estratégias de dosagem e a via de administração precisariam ser examinadas para diferentes apresentações de dor crônica.
Se a prescrição de buprenorfina para a dor crônica fosse tornar-se baseada em evidências, os médicos da atenção primária seriam ostensivamente preparados para essa prática. Em 2000, a Lei de Tratamento de Toxicodependência dos EUA tornou legal para médicos de cuidados primários fornecer terapia de substituição de opiáceos usando drogas de Classe III, IV e V. Em 2002, o FDA aprovou o tratamento ambulatorial com buprenorfina, caracterizando-o como um medicamento de Classe III.
Tudo o que um médico de cuidados primários precisa para ser capaz de prescrever buprenorfina em um ambiente ambulatorial é completar oito horas de treinamento. No entanto, poucos prestadores de cuidados primários tornaram-se elegíveis para prescrever buprenorfina.
Embora muitos médicos da atenção primária provavelmente ficassem irritados com a sugestão, não seria tão difícil pensar que os médicos da atenção primária poderiam um dia tratar a dor crônica no ambiente ambulatorial usando buprenorfina. Além de médicos de cuidados primários que têm a capacidade de prescrever buprenorfina, o CDC também tem diretrizes em vigor para médicos de cuidados primários para tratar a dor crônica com opióides.
Essencialmente, as diretrizes do CDC recomendam que os médicos da atenção primária prescrevam opioides para dor crônica somente quando os tratamentos não opioides não são suficientes, e para prescrever opioides na menor dose possível. Neste contexto, a buprenorfina pode essencialmente ser considerada uma alternativa opiácea.
> Fontes:
> Aiyer R, et al. Tratamento da Dor Crônica com Várias Formulações de Buprenorfina: Uma Revisão Sistemática de Estudos Clínicos. Anestesia e Analgesia. 2017. [epub ahead of print]
> Chen KY, Chen L, Terapia de Mao J. Buprenorfina – Naloxona no Tratamento da Dor. Anestesiologia. 2014; 120 (5): 1262-74.
Cote J, Montgomery L. Buprenorfina Sublingual como Analgésico na Dor Crônica: Uma Revisão Sistemática. Analgésico. 2014; 15: 1171-1178.
> Dowell D, Haegerich TM, Chou R. Diretriz do CDC para prescrição de opiáceos para dor crônica - Estados Unidos, 2016. MMWR. 2016; 65 (1): 1-49.
> Lee M, et al. Uma revisão abrangente de hiperalgesia induzida por opióides. Médico da dor. 2011; 14 (2): 145-61.